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LYCOJAPONICUMINB在制備抗結核菌藥物中的應用.pdf

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LYCOJAPONICUMINB 制備 結核菌 藥物 中的 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310442487.4

申請日:

20130923

公開號:

CN103479631B

公開日:

20150916

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/424,A61P31/06 主分類號: A61K31/424,A61P31/06
申請人: 南京廣康協生物醫藥技術有限公司
發明人: 江春平,吳俊藝
地址: 210019 江蘇省南京市建鄴區奧體大街69號新城科技大廈01幢5層
優先權: CN201310442487A
專利代理機構: 江蘇銀創律師事務所 代理人: 何震花
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310442487.4

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了Lycojaponicumin?B在制備抗結核菌藥物中的應用。本發明針對當前結核病發病率高、結核桿菌多重耐藥菌株的出現,使結核病發病率和死亡率呈上升趨勢的現狀,發現Lycojaponicumin?B具有顯著抑制結核菌的活性,具有很好的應用前景。本發明涉及的Lycojaponicumin?B在制備治療抗結核菌藥物中的用途屬于首次公開,由于骨架類型屬于全新的骨架類型,而且其對于結核菌抑制活性強得意想不到,不存在由其他化合物給出任何啟示的可能,具備突出的實質性特點,同時用于結核菌感染的防治顯然具有顯著的進步。

權利要求書

1.Lycojaponicumin?B在制備抗結核菌藥物中的應用,所述化合物Lycojaponicumin?B結構如所示:

說明書

技術領域

本發明涉及藥物化合物應用領域,具體涉及Lycojaponicumin?B在制備抗結核菌藥物中的應用。

背景技術

近年來全球結核病的發病呈增高趨勢,據世界衛生組織(WHO)估計,目前全球受結核分枝桿菌(Mycobacterium?tuberculosis,MTB)感染的人口占世界人口的三分之一,其中5~10%的感染者成為結核病患者。我國每年出現活動性肺結核病人130萬例,其中傳染性肺結核約60萬例,其中傳染性肺結核約60萬例,是全球結核病高負擔國家之一。

自抗結核藥物相繼問世,使結核病的治療起到劃時代的變化。然而由于結核病患者的治療管理尚不十分規范,不規則化療,濫用抗結核藥物,使結核病耐藥情況日益嚴重,且耐藥性的變化更趨向于多種藥物同時耐藥,這給結核病的防治工作造成極大困難。因此尋找新的抗結核藥物,尤其是抗多藥耐藥性的抗結核藥物對保護人民身體健康,具有重要意義。

發明內容

本發明涉及的化合物Lycojaponicumin?B是一個2012年發表(Wang,X.J.et?al.,2012.Lycojaponicumins?A-C,Three?Alkaloids?with?an?Unprecedented?Skeleton?from?Lycopodium?japonicum.Organic?Letters?14(10),2614-2617.)的新骨架化合物,該化合物擁有全新的骨架類型,對于本發明涉及的Lycojaponicumin?B在制備治療抗結核菌藥物中的用途屬于首次公開,由于骨架類型屬于全新的骨架類型,而且其對于結核菌抑制活性強得意想不到,不存在由其他化合物給出任何啟示的可能,具備突出的實質性特點,同時用于結核菌感染的防治顯然具有顯著的進步。

發明內容

本發明的目的在于根據現有Lycojaponicumin?B研究中未發現其具有抗結核活性的報道的現狀,提供了Lycojaponicumin?B在制備抗結核菌藥物中的應用。

所述化合物Lycojaponicumin?B結構如式(Ⅰ)所示:

本發明目的通過以下技術方案予以實現:

發明人先用卡介苗做應試菌株,采用紙片擴散法對Lycojaponicumin?B的抗結核菌活性進行初步試驗,根據初步試驗的結果,本發明再用固體培養基稀釋法測定了該化合物對卡介苗、結核分枝桿菌標準株H37Rv株和耐多藥結核分枝桿菌(MDR?MTB)三種結核菌的最小抑菌濃度,實驗結果證實Lycojaponicumin?B具有很強的抗結核菌和抗耐藥性結核菌活性,可作為治療結核菌感染疾病的先導化合物,也可用于制備治療結核病藥物。

與現有技術相比,本發明具有如下有益效果:

(1)本發明提供了一種可用于抗結核病治療的Lycojaponicumin?B,從而擴大了抗結核菌藥物的種類;

(2)針對目前結核病發病率高、結核桿菌多重耐藥菌株及人體免疫缺陷病毒雙重感染的出現,使結核病發病率和死亡率呈上升趨勢的現狀,本發明發現Lycojaponicumin?B具有抗結核菌和耐藥性結核菌活性的特點,可用于抗結核藥物的制備,具有非常廣闊的應用前景;

(3)本發明涉及的Lycojaponicumin?B在制備治療抗結核菌藥物中的用途屬于首次公開,由于骨架類型屬于全新的骨架類型,而且其對于結核菌抑制活性強得意想不到,不存在由其他化合物給出任何啟示的可能,具備突出的實質性特點,同時用于結核菌感染的防治顯然具有顯著的進步。

具體實施方式

本發明所涉及化合物Lycojaponicumin?B的制備方法參見文獻(Wang,X.J.et?al.,2012.Lycojaponicumins?A-C,Three?Alkaloids?with?an?Unprecedented?Skeleton?from?Lycopodium?japonicum.Organic?Letters?14(10),2614-2617.)。

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明,但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制,而是由權利要求加以限定。

實施例1:本發明所涉及化合物Lycojaponicumin?B片劑的制備:

取20克化合物Lycojaponicumin?B,加入制備片劑的常規輔料180克,混勻,常規壓片機制成1000片。

實施例2:本發明所涉及化合物Lycojaponicumin?B膠囊劑的制備:

取20克化合物Lycojaponicumin?B,加入制備膠囊劑的常規輔料如淀粉180克,混勻,裝膠囊制成1000片。

下面通過藥效學實驗來進一步說明其藥物活性。

實驗例1固體培養基稀釋法測定Lycojaponicumin?B抗卡介苗(BCG)絕對濃度

從斜面上刮取卡介苗培養物,加入到3ml?Middlebrook7H9肉湯培養基中,加入少量玻璃珠,旋緊試管蓋,于漩渦振蕩器上劇烈振動研磨,與標準麥氏比濁管(MacFarland?No.1)比濁,即配成1mg/ml的卡介苗(BCG)菌懸液。

將Lycojaponicumin?B用DMSO配成高濃度的原液,用含5%的吐溫-80無菌超純水稀釋原液至所需濃度,將稀釋好的Lycojaponicumin?B按所需劑量加入到4ml?Middlebrook7H11瓊脂培養基(該培養基已經121℃高壓蒸汽滅菌15分鐘、冷卻至50~55℃),混勻,制成含Lycojaponicumin?B,濃度分別為6.0ug/ml,4.0ug/ml,3.0ug/ml,2.0ug/ml,1.5ug/ml,1.0ug/ml,0.75ug/ml,0.5ug/ml等濃度的斜面培養基。

將濃度為1mg/ml的卡介苗(BCG)菌懸液用接種環蘸取數環,分別接種于含Lycojaponicumin?B系列濃度的培養基和空白對照培養基斜面上,置于37℃培養4~8周,觀察實驗結果,結果如表1所示。

本實施例中所用Middlebrook7H9肉湯培養基和Middlebrook7H11瓊脂培養基為本領域技術人員進行結核菌培養時的常用培養基,其配方采用常規配方即可。

實驗例2固體培養基稀釋法測定Lycojaponicumin?B抗結核分枝桿菌標準株H37Rv株絕對濃度

從斜面上刮取結核分枝桿菌標準株H37Rv株培養物,加入到3mlMiddlebrook7H9肉湯培養基中,加入少量玻璃珠,旋緊試管蓋,于漩渦振蕩器上劇烈振動研磨,與標準麥氏比濁管(MacFarland?No.1)比濁,即配成1mg/ml的H37Rv株菌懸液。

將Lycojaponicumin?B分別用DMSO配成高濃度的原液,用含5%的吐溫-80無菌超純水稀釋原液至所需濃度,將稀釋好的Lycojaponicumin?B按所需劑量加入到4ml?Middlebrook7H11瓊脂培養基(該培養基已經121℃高壓蒸汽滅菌15分鐘、冷卻至50~55℃),混勻,制成含Lycojaponicumin?B,濃度分別為6.0ug/ml,4.0ug/ml,3.0ug/ml,2.0ug/ml,1.5ug/ml,1.0ug/ml,0.75ug/ml,0.5ug/ml等濃度的斜面培養基。

將濃度為1mg/ml的H37Rv株菌懸液用接種環蘸取數環,分別接種于含Lycojaponicumin?B系列濃度的培養基和空白對照培養基斜面上,置于37℃培養4~8周,觀察實驗結果,結果如表1所示。

實驗例3固體培養基稀釋法測定Lycojaponicumin?B抗結核分支桿菌臨床分離耐ISRE?MTB株絕對濃度

從斜面上刮取結核分枝桿菌臨床分離耐ISRE?MTB株(耐異煙肼、鏈霉素、利福平、乙胺丁醇結核分枝桿菌臨床分離柱)培養物,加入到3ml?Middlebrook7H9肉湯培養基中,加入少量玻璃珠,旋緊試管蓋,于漩渦振蕩器上劇烈振動研磨,與標準麥氏比濁管(MacFarland?No.1)比濁,即配成1mg/ml的菌懸液。

將Lycojaponicumin?B分別用DMSO配成高濃度的原液,用含5%的吐溫-80無菌超純水稀釋原液至所需濃度,將稀釋好的Lycojaponicumin?B按所需劑量加入到4ml?Middlebrook7H11瓊脂培養基(該培養基已經121℃高壓蒸汽滅菌15分鐘、冷卻至50~55℃),混勻,制成含Lycojaponicumin?B,濃度分別為6.0ug/ml,4.0ug/ml,3.0ug/ml,2.0ug/ml,1.5ug/ml,1.0ug/ml,0.75ug/ml,0.5ug/ml等濃度的斜面培養基。

將濃度為1mg/ml的結核分枝桿菌臨床分離耐ISRE?MTB株菌懸液用接種環蘸取數環,分別接種于含Lycojaponicumin?B系列濃度的培養基和空白對照培養基斜面上,置于37℃培養4~8周,觀察實驗結果,結果如表1所示。

表1固體培養基稀釋法測定Lycojaponicumin?B抗結核菌絕對濃度結果

結論:Lycojaponicumin?B具有很強的抗結核菌和抗耐藥性結核菌活性,可作為治療結核菌感染疾病的先導化合物,也可用于制備治療結核病藥物。

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