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一種治療惡性腫瘤的藥物組合物及制備方法和用途.pdf

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一種 治療 惡性腫瘤 藥物 組合 制備 方法 用途
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摘要
申請專利號:

CN201310330669.2

申請日:

20130731

公開號:

CN103463554A

公開日:

20131225

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/9066,A61P35/00,A61K35/56 主分類號: A61K36/9066,A61P35/00,A61K35/56
申請人: 上海中醫藥大學
發明人: 朱國福,郭晨旭,李文龍,潘穎宜,高玉瓊
地址: 201203 上海市浦東新區蔡倫路1200號
優先權: 201310149907.X
專利代理機構: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 吳桂琴
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310330669.2

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明屬于中藥領域,涉及治療惡性腫瘤的藥物組合物及制備方法和用途。本發明所述藥物組合物由中藥材玄參、莪術、浙貝母、炒白術、生牡蠣、醋鱉甲配制成,所述藥物組合物具有軟堅散結,扶正抗癌之功效。經體內、外實驗結果表明,所述藥物組合物具有顯著抑制腫瘤作用,其穩定性好、毒副作用小,對多種惡性腫瘤腫瘤如胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、宮頸癌、乳腺癌等具有良好的治療效果,效果顯著;且其制備方法簡單,安全有效性高,價格低廉,臨床應用廣泛。

權利要求書

1.一種治療惡性腫瘤的藥物組合物,其特征在于,由下述重量份配比的原料藥制成:玄參3-15份????莪術2-20份??浙貝母4-20份??炒白術2-15份生牡蠣10-30份?醋鱉甲10-30份。2.根據權利要求1所述的治療惡性腫瘤的藥物組合物,其特征在于,其各原料藥的重量份配比為:玄參2份??莪術2份??浙貝母2份??炒白術1份??生牡蠣3份??醋鱉甲2份。3.權利要求1或2所述治療惡性腫瘤的藥物組合物的制備方法,其特征在于,其包括步驟:(1)按重量份取莪術、炒白術,提取揮發油后備用;(2)取上述步驟(1)中莪術、炒白術藥渣與玄參、浙貝母、生牡蠣、醋鱉甲同煎,其中生牡蠣、醋鱉甲先煎30分鐘,合煎后加8-10倍水量煎煮2次,第一次煎煮40-60分鐘,第二次煎煮25-30分鐘,合并兩次藥液,濾過,殘渣棄去,濾液濃縮備用;(3)將濃縮至稠浸膏狀的藥液與步驟(1)中的揮發油合并混勻,放于冷凍干燥設備內,制成凍干粉,備用;(4)將所得的凍干粉制成醫藥劑型。4.根據權利要求3所述制備方法,其特征在于,所述醫藥藥劑型為口服液、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸、或上述劑型的緩釋劑型。5.根據權利要求1或2所述的治療惡性腫瘤的藥物組合物,其特征在于,所述惡性腫瘤為胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、宮頸癌、或乳腺癌。

說明書

技術領域

本發明屬于中藥領域,涉及一種治療惡性腫瘤的藥物組合物,本發明還涉及該組合物的制備方法及其在醫學中的應用。

背景技術

惡性腫瘤是嚴重危害人類生命及健康的重大疾病,其死亡率位居人類疾病死亡人數的第一位。有統計顯示,近10年來全球惡性腫瘤發病及死亡增長了約22.0%,預計到2020年將有近2000萬/年的新發病例,死亡人數可達到1200萬/年;而我國作為一個發展中的人口大國,所面臨的形勢更加嚴峻,據統計,近20年來,我國的癌癥死亡率上升了29%,每四、五個死亡者中就有一個死于癌癥,居死亡原因之首;因此,治療惡性腫瘤成為當今醫學界最熱點問題,也成為與每個家庭密切相關的社會話題。

目前,西醫治療惡性腫瘤的方法主要有手術、放療、化療及生物治療等;雖取得一定療效,但也存在不少問題,如藥物治療腫瘤種類單一、治療效果欠佳、腫瘤易復發、轉移,特別是常用的放療和化療毒副作用較大,如胃腸反應、骨髓抑制、肝腎功能損害等,治療后患者的生存質量和行為狀態等均較差。

中醫學認為,氣滯血瘀、濕阻痰凝是惡性腫瘤的基本病理變化,癌毒內生是發生惡性腫瘤的病理關鍵,正氣不足是惡性腫瘤發生發展的內在原因和結果。在癌病的發生發展過程中,癌毒與正虛是致病的兩個關鍵因素。正虛既是癌病發生的內在條件,又是癌毒不斷傷耗的結果。中醫藥治療腫瘤,在驅邪抗瘤的同時,可顧護正氣,攻補兼施,特別是中藥復方,更是能針對腫瘤的復雜表現進行綜合治療,從而顯示出明顯的優勢。目前,市面上治療惡性腫瘤的中藥制劑很多,有些藥物制備過程復雜,藥物制成品價格昂貴,影響了藥物的推廣使用;而有些藥物臨床療效不是很理想,存在著治療周期長,有效率低,復發率高等問題,且臨床使用的治療腫瘤的中藥制劑大多組方復雜,部分藥劑中還含有毒副作用大的藥物,使用時給患者帶來的不良反應較多。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的缺陷和不足,提供一種新的配伍合理、配方簡便、制備簡單、價格低廉、療效顯著的治療惡性腫瘤的藥物組合物,具體涉及一種治療惡性腫瘤組合物及制備方法和用途。

本發明依據中醫中藥理論,借鑒臨床用藥經驗,采用中藥材玄參、浙貝母、炒白術、莪術、生牡蠣、醋鱉甲制成治療惡性腫瘤的藥物組合物,該藥物組合物具有軟堅散結,扶正抗癌之功效,對惡性腫瘤常見的表現如:瘀血阻滯、正氣虧虛、實質性包塊等具有顯著地療效;所述的藥物組合物還具有調節免疫功能之殊功。

本發明的藥物組合物中采用下述中藥材制備:

玄參,為玄參科植物玄參Scrophularia?ningpoensis?Hemsl.的干燥根;味甘、苦、咸;性微寒,歸肺,胃,腎經。所述藥材有清熱涼血,瀉火解毒,滋陰之功效。用于溫熱病熱和營血、身熱、煩渴、舌絳、發斑、骨蒸勞嗽、虛煩不寐、津傷便秘、目澀昏花、咽喉腫痛、瘰疬痰核、癰疽瘡毒;

浙貝母,百合科植物浙貝母Fritillaria?thunbergii?Miq.的干燥鱗莖;味苦;性寒;歸肺經,心經;有清熱化痰、降氣止咳、散結消腫之功效;用于風熱或痰熱咳嗽;肺癰吐膿;瘰疬癭瘤;瘡癰腫毒;

炒白術,菊科植物白術Atractylodes?macrocephala?Koidz.的干燥根莖;味苦、甘;性溫;歸脾,胃經;具有健脾益氣、健胃、燥濕利尿、化痰、止汗、安胎之功;用于脾氣虛弱、神疲乏力、食少少腹脹、大便溏薄、水飲內停、小便不利、水腫、痰飲眩暈、溫痹酸痛、氣虛自汗、胎動不安;

莪術,姜科植物蓬莪術Curcuma?phaeocaulis?Val、廣西莪術Curcuma?Kwangsiensis?S.G.Leeet?C.F.Liang或溫郁金Curcuma?wenyujin?Y.H.Chen?et?C.Ling的干燥根莖;味辛、苦;性溫;歸肝經、脾經;有行氣破血、消積止痛功效;用于血氣心痛,飲食積滯,脘腹脹痛,血滯經閉,痛經,癥瘕瘤痞塊,跌打損傷;

生牡蠣,牡蠣科動物長牡蠣Ostrea?gigas?Thunberg、大連灣牡蠣Ostrea?talienwhanensis?Crosse或近江牡蠣Ostrea?rivularis?Gould的貝殼;味咸、澀,性微寒;歸肝、心、腎經;具有平肝潛陽、鎮靜安神;軟堅散結;收斂固澀等功效。主治眩暈耳鳴,手足振顫,心悸失眠,煩躁不安,驚癇癲狂,瘰疬癭瘤,乳房結塊,自汗盜汗,遺精尿頻,崩漏帶下,吞酸胃痛,濕疹瘡瘍;

醋鱉甲,鱉科動物鱉Trionyx?sinensis?Wiegmann的背甲;味咸、寒。歸肝、腎經;具有滋陰潛陽,軟堅散結,退熱除蒸之功效。用于陰虛發熱,勞熱骨蒸,虛風內動,經閉,癓瘕,久瘧,瘧母。

更具體的,本發明的治療惡性腫瘤的藥物組合物,其特征在于,由下述重量份配比的原料藥制成:

玄參3-15份????莪術2-20份????浙貝母4-20份????炒白術2-15份

生牡蠣10-30份?醋鱉甲10-30份。

優選的,制備本發明所述藥物組合物的原料藥的重量份配比為:

玄參2份??莪術2份??浙貝母2份??炒白術1份??生牡蠣3份??醋鱉甲2份。

本發明通過下述方法制備所述的藥物組合物的,其包括步驟:

(1)按重量份取莪術、炒白術,提取揮發油后備用;

(2)取上述步驟(1)中莪術、炒白術藥渣與玄參、浙貝母、生牡蠣、醋鱉甲同煎,其中生牡蠣、醋鱉甲先煎30分鐘,合煎后加8-10倍水量煎煮2次,第一次煎煮40-60分鐘,第二次煎煮25-30分鐘,合并兩次藥液,濾過,殘渣棄去,濾液濃縮備用;

(3)將濃縮至稠浸膏狀的藥液與步驟(1)中的揮發油合并混勻,放于冷凍干燥設備內,制成凍干粉,備用;

(4)將所得的凍干粉制成醫學上可接受的劑型。

本發明所述的醫學上可接受的劑型為口服液、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸及其緩釋劑型。

本發明進行了體外藥效實驗(MTT法),結果表明,所述藥物組合物對乳腺癌MCF-7、宮頸癌Hela、肝癌SMMC-7721、食管癌Eca-109、胃癌SGC-7901、肺癌A549細胞株等多種細胞株均有明顯的抑制作用;

本發明還通過動物實驗模型進行了藥效學實驗,結果顯示,與蒸餾水對照組比較,藥物組合物各劑量組能明顯降低S180荷瘤小鼠的瘤重;實驗前后藥物組各組S180荷瘤小鼠體重亦有統計學意義;在調節免疫機制方面,藥物組合物對S180荷瘤小鼠胸腺指數(TI)、脾臟指數(SI)的影響較小,毒副作用較化療藥環磷酰胺小。

本發明還進行了大量的臨床應用,結果表明,所述藥物組合物具有顯著抑制腫瘤作用,穩定性好、毒副作用小,對多種惡性腫瘤腫瘤如胃癌、肺癌、食管癌、肝癌、宮頸癌、乳腺癌等有良好的治療效果,效果顯著;且其制備方法簡單,安全有效性高,價格低廉,臨床應用廣泛。

具體實施方式

實施例1?按下述重量份配比的原料藥制備藥物組合物,

玄參3份??莪術2份??浙貝母4份??炒白術2份??生牡蠣10份??醋鱉甲10份,

(1)按重量份取莪術、炒白術,提取揮發油后備用;

(2)取上述步驟(1)中莪術、炒白術藥渣與玄參、浙貝母、生牡蠣、醋鱉甲同煎,其中生牡蠣、醋鱉甲先煎30分鐘,合煎后加8-10倍水量煎煮2次,第一次煎煮40-60分鐘,第二次煎煮25-30分鐘,合并兩次藥液,濾過,殘渣棄去,濾液濃縮備用;

(3)將濃縮至稠浸膏狀的藥液與步驟(1)中的揮發油合并混勻,放于冷凍干燥設備內,制成凍干粉,備用;

(4)將所得的凍干粉制成醫學上可接受的劑型。

所述的劑型為口服液、片劑、膠囊劑、顆粒劑、滴丸及其緩釋劑型。

實施例2?按下述重量份配比的原料藥制備藥物組合物,

玄參15份??莪術20份??浙貝母20份??炒白術15份??生牡蠣30份??醋鱉甲30份,通過下述方法制備所述的藥物組合物:

(1)按重量份取莪術、炒白術,提取揮發油后備用;

(2)取上述步驟(1)中莪術、炒白術藥渣與玄參、浙貝母、生牡蠣、醋鱉甲同煎,其中生牡蠣、醋鱉甲先煎30分鐘,合煎后加8-10倍水量煎煮2次,第一次煎煮40-60分鐘,第二次煎煮25-30分鐘,合并兩次藥液,濾過,殘渣棄去,濾液濃縮備用;

(3)將濃縮至稠浸膏狀的藥液與步驟(1)中的揮發油合并混勻,放于冷凍干燥設備內,制成凍干粉,備用;

(4)將所得的凍干粉制成醫學上可接受的劑型。

實施例3?按下述重量份配比的原料藥制備藥物組合物,

玄參2份??莪術2份??浙貝母2份??炒白術1份??生牡蠣3份??醋鱉甲2份,

通過下述方法制備所述的藥物組合物的,其包括步驟:

(1)按重量份取莪術、炒白術,提取揮發油后備用;

(2)取上述步驟(1)中莪術、炒白術藥渣與玄參、浙貝母、生牡蠣、醋鱉甲同煎,其中生牡蠣、醋鱉甲先煎30分鐘,合煎后加8-10倍水量煎煮2次,第一次煎煮40-60分鐘,第二次煎煮25-30分鐘,合并兩次藥液,濾過,殘渣棄去,濾液濃縮備用;

(3)將濃縮至稠浸膏狀的藥液與步驟(1)中的揮發油合并混勻,放于冷凍干燥設備內,制成凍干粉,備用;

(4)將所得的凍干粉制成醫學上可接受的劑型。

實施例4?藥物組合物對多種細胞株體外藥效學實驗

供試品:空白對照組:細胞培養液MTT?DMSO;

陽性對照組:細胞培養液、長春新堿VCR(廠家:深圳萬樂藥業有限公司;批號:1105V1)、MTT、DMSO;

藥物組合物組:細胞培養液、不同濃度藥物組合物、MTT、DMSO;

受試對象細胞株(MCF-7、Hela、SMMC-7721、Eca109、A549、SGC-7901)

實驗方法:

(1)接種細胞:用含10%胎牛血清的RPMI1640培養液配成細胞懸液,以每孔3000-5000個細胞接種到96孔板,每組4-6個復孔,每孔體積100μl。設實驗藥物組、陽性對照組、空白對照組;放入37℃、5%CO2培養箱中培養;

(2)加藥:待細胞貼壁后,吸取原培養液,加入含不同濃度藥物的新培養液(藥物組合各濃度為1.5mg/ml、3mg/ml、4.5mg/ml、6mg/ml、9mg/ml;陽性對照藥長春新堿濃度為0.5μg/ml)每孔100μl,繼續培養24h-72h;

(3)呈色:培養24h-72h后,每孔加入5mg/mlMTT溶液10ul,繼續孵育4h,終止培養,吸培養孔上清液,每孔加入DMSO150μl,震蕩10min,使結晶物充分融解;

(4)比色:選擇490nm波長,在酶聯反應檢測儀上測定各孔吸光度值;

(5)計算抑制率;抑制率=(1-實驗組平均OD值/對照組平均OD值)×100%結果如表1~表6所示:

實驗藥物對不同細胞株體外生長的影響結果如表1-表6所示。

表1?實驗藥物對乳腺癌MCF-7細胞生長抑制的影響

*與空白組比較:P<0.05;

表2?實驗藥物對宮頸癌Hela細胞生長抑制的影響

*與空白組比較:P<0.05;

表3?實驗藥物對肝癌SMMC-7721細胞生長抑制的影響

*與空白組比較:P<0.05;

表4?實驗藥物對食管癌Eca-109細胞抑制的影響

*與空白組比較:P<0.05;

表5?實驗藥物對肺癌A549細胞生長抑制的影響

*與空白組比較:P<0.05;

表6?實驗藥物對胃癌SGC-7901細胞生長抑制的影響

*與空白組比較:P<0.05;

結果表明,本發明所述藥物組合物對乳腺癌MCF-7、宮頸癌Hela、肝癌SMMC-7721、食管癌Eca-109、肺癌A549、胃癌SGC-7901細胞株等細胞株的生長均有明顯的抑制作用。

實施例5藥物組合物動物實驗——對S180荷瘤小鼠體重變化的影響

供試品:空白對照組:蒸餾水

陽性對照組:環磷酰胺注射液(廠家:恒瑞醫藥股份有限公司;批號:12010425)

藥物組合物組:按照本發明制備方法所得口服液各劑量組

受試動物:昆明種小鼠,體重18-22g,雌雄各半,共60只,隨機分5組,每組12只。

瘤種:S180荷瘤小鼠腹水

實驗方法:取昆明種小鼠60只,右腋下接種S180瘤液(1×107個/ml、0.2ml/只),接種后于次日隨機分組,隨即開始藥物組合物灌胃及腹腔注射環磷酰胺(CTX),給藥劑量具體按體重計算,空白對照組給予等容積蒸餾水灌胃;共計給藥10天,每日稱重,停藥次日稱重,脫頸處死小鼠,小鼠體重變化結果如表7所示:

表7?實驗藥物對S180荷瘤小鼠實驗前后體重的影響

**與空白組相比較:P<0.01。

實施例6藥物組合物動物實驗——對S180荷瘤小鼠腫瘤生長的影響

供試品:供試品:空白對照組:蒸餾水

陽性對照組:環磷酰胺注射液(廠家:恒瑞醫藥股份有限公司;批號:12010425)

藥物組合物組:按照本發明制備方法所得口服液

受試動物:昆明種小鼠,體重18-22g,雌雄各半,共60只,隨機分5組,每組12只;

瘤種:S180荷瘤小鼠腹水(種鼠由中科院上海藥物研究所惠贈);

實驗方法:取昆明種小鼠60只,右腋下接種S180瘤液(1×107個/ml、0.2ml/只),接種后于次日隨機分組,隨即開始藥物組合物灌胃及腹腔注射環磷酰胺(CTX),給藥劑量具體按體重計算,空白對照組給予等容積蒸餾水灌胃;共計給藥10天,每日稱重,于停藥次日稱重后脫頸處死小鼠,并剝取皮下瘤塊,稱取瘤重,取小鼠計算抑瘤率,公式為:抑瘤率(%)=(對照組平均瘤重-實驗組平均瘤重)/對照組平均瘤重*100.結果如表8所示:

表8?實驗藥物對S180荷瘤小鼠腫瘤生長的影響

**與空白組比較:P<0.01。

實施例7動物模型實驗——對S180荷瘤小鼠免疫系統的影響

供試品:空白對照組——蒸餾水

陽性對照組——環磷酰胺注射液(廠家:恒瑞醫藥股份有限公司;批號:12010425)

藥物組合物組——按照本發明制備方法所得口服液各劑量組

受試動物:昆明種小鼠,體重18-22g,雌雄各半,共60只,隨機分5組,每組12只。

瘤種:S180荷瘤小鼠腹水(種鼠由中科院上海藥物研究所惠贈)

實驗方法:取昆明種小鼠60只,右腋下接種S180瘤液(1×107個/ml、0.2ml/只),接種后于次日隨機分組,隨即開始藥物組合物灌胃及腹腔注射環磷酰胺(CTX),給藥劑量具體按體重計算,空白對照組給予等容積蒸餾水灌胃;共計給藥10天,每日稱重,于停藥次日稱重后脫頸處死小鼠,并剝取其胸腺、脾臟,計算胸腺指數(TI)及脾臟指數(SI),計算公式為:胸腺指數(TI)=胸腺重量/體重;脾臟指數(SI)=脾臟重量/體重,具體結果如表9所示:

表9?實驗藥物對S180荷瘤小鼠胸腺指數(TI)、脾臟指數(SI)的影響

***與空白組相比較:P<0.001。

實施例8

本實施例結合部分治療實例進一步說明本發明藥物組合物的有益治療效果

治療病例1?男,57歲,2001年5月確診為肝癌,手術后予本發明藥物組合物治療,治療藥方是:玄參15g,莪術20g,浙貝母20g,炒白術10g,生牡蠣25g,醋鱉甲30g,煎服,長期服用,病情穩定。

治療病例2?女,68歲,2004年8月診斷為乳腺癌,同時予乳腺根治術,入院行化療方案治療,由于惡心嘔吐等胃腸道反應強烈,終止化療藥,改為本發明藥物組合物治療,藥方是:玄參12g,莪術20g,浙貝母15g,炒白術15g,生牡蠣30g,醋鱉甲30g,水煎服,每日1劑,一周后可正常進食,長期服用本藥物,病情穩定。

治療病例3?男,54歲,2007年4月確診為中分化肝癌,肝硬化,由于經濟原因未手術治療,采用本發明藥物組合物保守治療,藥方為:玄參20g,莪術25g,浙貝母25g,炒白術20g,生牡蠣30g,醋鱉甲30g,水煎服,每日兩次,服5劑后疼痛明顯減輕,未見其他不良反應,病情穩定。

治療病例4?男,64歲,2006年2月確診為右肺癌,右胸腔積液,右胸膜粘連;行右肺癌切除術后由于對化療藥不能耐受,胃腸道反應大,骨髓移植明顯,遂改用本發明藥物組合物治療,藥方為:玄參15g,莪術20g,浙貝母15g,炒白術15g,生牡蠣25g,醋鱉甲25g,水煎服,7劑后已能正常進食,長期服用,三月后復查未見明顯骨髓抑制征象,恢復良好。

治療病例5?女,57歲,2008年9月診斷為原發性肝癌,行肝動脈栓塞介入術(TACE)后,出現頭痛,惡心嘔吐,貧血等癥狀,予本發明藥物組合物治療,藥方組成為:玄參10g,莪術15g,浙貝母15g,炒白術20g,生牡蠣25g,醋鱉甲20g,水煎服,半月后頭痛明顯減輕,惡心嘔吐癥狀消失,已能正常進食,復查血常規貧血已有改善,目前病情穩定。

治療病例6,男,59歲,2009年7月確診為胃癌,手術后予本藥物組合物輔助治療,藥物組成為:玄參15g,莪術25g,浙貝母15g,炒白術20g,生牡蠣30g,醋鱉甲25g,煎服,服用3月后復查未見明顯異常,病情穩定。

治療病例7,女,50歲,2010年9月診斷為宮頸癌,手術切除病灶后未行化療治療,改為本發明藥物組合物輔助治療,藥物組成為:玄參10g,莪術15g,浙貝母15g,炒白術15g,生牡蠣25g,醋鱉甲20g,煎服,1月后復查,提示未見明顯異常,長期服用,至今病情趨于穩定。

治療病例8?男,65歲,2011年2月確診為肝癌,行腹腔動脈灌注介入化療術,術后在門診采用本發明藥物組合物治療,藥物組成為:玄參15g,莪術15g,浙貝母20g,炒白術15g,生牡蠣30g,醋鱉甲25g,水煎服,長期服用,病情穩定。

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