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一種犬用乳化異氟醚復方麻醉劑及其制備方法.pdf

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一種 乳化 異氟醚 復方 麻醉劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201210454463.6

申請日:

20121114

公開號:

CN102920706B

公開日:

20150204

當前法律狀態:

有效性:

失效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/4468,A61K31/167,A61K31/08,A61P23/00 主分類號: A61K31/4468,A61K31/167,A61K31/08,A61P23/00
申請人: 東北農業大學
發明人: 范宏剛,姜勝,藺東啟,郭鳳銘,冀偉,李大鵬,鄒晶,張建濤,劉海玉,李雪嬌
地址: 150030 黑龍江省哈爾濱市香坊區木材街59號
優先權: CN201210454463A
專利代理機構: 北京康思博達知識產權代理事務所(普通合伙) 代理人: 余光軍
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210454463.6

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

一種犬用乳化異氟醚復方麻醉劑及其制備方法屬于獸藥制備技術;制劑由異氟醚、枸櫞酸芬太尼、鹽酸利多卡因和30%脂肪乳組成,通過將異氟醚、枸櫞酸芬太尼、鹽酸利多卡因依次溶于30%脂肪乳中,灌封于安瓿瓶中,經充分振蕩、水浴、滅菌制得本劑。本劑麻醉誘導快速,麻醉過程安全有效,蘇醒迅速,麻醉可控性強,毒副作用小,使用方便,尤其適用于復雜或時間長的手術。

權利要求書

1.一種犬用乳化異氟醚復方麻醉劑,其特征在于所述犬用乳化異氟醚復方麻醉劑由異氟醚、枸櫞酸芬太尼、鹽酸利多卡因和30%脂肪乳組成,在每100mL犬用乳化異氟醚復方麻醉劑中各成份的含量為異氟醚8mL,枸櫞酸芬太尼20μg,鹽酸利多卡因48?mg,余量為30%脂肪乳。2.一種如權利要求1所述犬用乳化異氟醚復方麻醉劑的制備方法,其特征在于將異氟醚、芬太尼、利多卡因依次溶于30%脂肪乳中,灌封于10?mL安瓿瓶中,充分振蕩,水浴,最終滅菌制得本劑。

說明書

技術領域

本發明屬于獸藥制備技術領域,主要涉及一種犬用靜脈輸注乳化異氟醚復方麻醉劑及制備技術。

背景技術

麻醉藥物一般可分為吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥兩種。現有的吸入麻醉雖然具有可控性強、對機體影響小等優點,但使用時需要通過專用麻醉設備,配以專一的吸入麻醉揮發罐,不僅手續十分繁瑣,而且設備和藥品十分昂貴,增加麻醉費用,在國內大多數動物醫院很難推廣應用,再者由于犬的品種眾多(體型、上呼吸道解剖特性等因素)和獸醫麻醉人員對吸入麻醉技術掌握程度,也影響了吸入麻醉在動物臨床麻醉領域的發展。

與吸入麻醉相比,靜脈麻醉藥具有無環境污染、給藥劑量準確、效果確切的優點。當前靜脈麻醉藥物的靶控輸注技術,能夠模擬機體血藥濃度變化精確給予藥物,能夠實現預期的麻醉深度,術后快速蘇醒恢復;副作用較少,無肝腎功能損害。

目前,動物臨床麻醉發展趨勢是平衡麻醉,也就是多種藥物聯合應用,不但可以比較好的控制麻醉深度,滿足手術的需要,還可以減少單種藥物的用量,減少藥物蓄積,減輕藥物濃度過大導致的副作用,比如靜脈復合麻醉等等。因此,針對各種靜脈麻醉藥物的作用特點,配制復合制劑是當前麻醉臨床發展的主要趨勢,這樣不僅能避免單一藥物使用劑量過大、毒副作用大,而且能達到較好的麻醉效果。

發明內容

本發明的目的就是針對上述現有技術存在的問題,結合犬類麻醉臨床需要,而開發一種犬用乳化異氟醚復方麻醉劑,通過將乳化異氟醚、芬太尼、利多卡因三種藥物進行科學組方,達到合理配伍、產生良好的麻醉效果,同時將各單藥的副作用降至最低,克服吸入麻醉操作復雜、費用昂貴、設備技術要求高、以及肌肉注射給藥難以控制麻醉深度和維持時間、易產生明顯的呼吸和循環系統影響、難以應用于復雜和長時間手術等技術難題。

本發明的目的是這樣實現的:

1.所述犬用乳化異氟醚復方麻醉劑由異氟醚、枸櫞酸芬太尼、鹽酸利多卡因和30%脂肪乳組成,在每100mL犬用乳化異氟醚復方麻醉劑中各成份的含量為異氟醚8mL,枸櫞酸芬太尼20μg,鹽酸利多卡因48?mg,余量為30%脂肪乳;

2.所述犬用乳化異氟醚復方麻醉劑的制備方法,將異氟醚、芬太尼、利多卡因依次溶于30%脂肪乳中,灌封于10?mL安瓿瓶中,充分振蕩,水浴,最終滅菌制得本劑。

本發明與現有技術相比具有以下優點:

1.麻醉誘導迅速,誘導時間11.52±3.47?s,麻醉維持時間根據手術需要而定(實驗中最長達6h),蘇醒時間為6.26±1.21?min。顯示本復方麻醉劑誘導迅速平穩;麻醉維持靈活可控;蘇醒快速,無異常表現(興奮、復睡等)。

2.對主要生理參數影響

對正常體溫有一定影響,表現為注射后體溫開始下降,到麻醉50min時,體溫降至最低值,與0min比較,僅降低了1.8℃;心率在注藥后5min達到峰值,較0min增加了10.66%。之后開始平穩下降,麻醉20min時已恢復至正常水平。呼吸頻率注藥后先升高后下降,到麻醉20min時基本恢復正常水平。血氧飽和度表現為初期下降,到注藥后5min降至最低,后逐漸恢復并接近正常水平,整個麻醉過程中血氧飽和度在均93%以上。血壓在注藥后開始降低,到5min時降至麻醉全過程的最低值,隨后逐漸升高,在注藥后10-60min,血壓與0min相比較,差異性均不顯著(p>0.05)。

3.對肝腎功能的影響

麻醉后各時間點ALT、AST、BUN活性分別與0?h比較,差異性不顯著(p?>0.05),且不同時間點AST、ALT、BUN的活性也均在正常范圍之內。結果表明,犬用乳化異氟醚復合麻醉劑對犬肝腎功能無明顯影響。

4.操作簡單,可靜脈推注,用于快速誘導麻醉;靜脈輸注用于維持麻醉,根據手術需要可靈活設置輸注時間和劑量,用于復雜或時間長的手術。

附圖說明

圖1是麻醉后犬各項生理指標變化情況。

圖2是麻醉后犬肝腎功能指標變化情況。

圖中T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8分別代表0、0.5、1、2、6、12、24、48h等時間點。

具體實施方式

下面對本發明實施方案進行詳細描述。

1.所述犬用乳化異氟醚復方麻醉劑由異氟醚、枸櫞酸芬太尼、鹽酸利多卡因和30%脂肪乳組成,在每100mL犬用乳化異氟醚復方麻醉劑中各成份的含量為異氟醚8mL,枸櫞酸芬太尼20μg,鹽酸利多卡因48?mg,余量為30%脂肪乳;

2.所述犬用乳化異氟醚復方麻醉劑的制備方法,將異氟醚、芬太尼、利多卡因依次溶于30%脂肪乳中,灌封于10?mL安瓿瓶中,充分振蕩,水浴,最終滅菌制得本劑。

本發明涉及的乳化異氟醚復方麻醉劑是一種新型的靜脈全身麻醉藥物,其中枸櫞酸芬太尼為阿片受體激動劑,屬強效麻醉性鎮痛藥。鎮痛作用機制與嗎啡相似,但作用強度為嗎啡的?60?~?80?倍。與嗎啡相比,枸櫞酸芬太尼鎮痛作用產生迅速,維持時間短,不釋放組胺、對心血管功能影響小,能抑制氣管插管時的應激反應,常用于麻醉前、中、后的鎮靜與鎮痛,也用于各種原因引起的疼痛。枸櫞酸芬太尼對呼吸的抑制作用弱于嗎啡,但靜脈注射過快則易抑制呼吸。鹽酸利多卡因是醫用臨床常用的局部麻藥,是目前防治急性心肌梗死及各種心臟病并發快速室性心律失常藥物,是急性心肌梗死的室性早搏,室性心動過速及室性震顫的首選藥。自有學者成功應用鹽酸利多卡因靜脈注射用于術后鎮痛后,靜脈鹽酸利多卡因鎮痛的研究越來越受到人們的重視。研究發現靜脈內利多卡因能通過影響外周和中樞神經末梢功能而發揮鎮痛作用,不僅可廣泛用于手術后疼痛、神經性疼痛、纖維肌痛、截肢后疼痛和其他急慢性疼痛的治療,還可減少組織缺血引起的炎癥應答反應和減輕由內皮和血管組織因子通過三磷酸腺苷釋放和K+通道的作用機制介導的組織損傷。

實驗效果

(一)實驗動物

健康本地犬8只,12-16月齡,雌雄各半,體重5.1±0.2?kg,購自哈爾濱青喜養殖場,購入時進行常規的免疫及驅蟲;ICR小鼠300只,雌雄各半,體重為22±2g,購置于黑龍江省中醫藥大學實驗動物中心,在同一條件下飼養4周進行試驗,整個試驗過程中飼養管理條件保持一致。

(二)組方試驗

1.藥物初步篩選試驗

通過對犬麻醉的對比試驗,綜合分析各種組合的麻醉誘導期、麻醉期、蘇醒期,鎮靜、鎮痛、肌松效果以及呼吸、脈搏、體溫等生理指標,發現由乳化異氟醚、芬太尼、利多卡因組成的復合制劑明顯優于其他各種組合,因此暫定以乳化異氟醚、芬太尼、利多卡因作為復合麻醉制劑的主要成分;

2.組分確定及比例探索試驗

用由乳化異氟醚、芬太尼、利多卡因組成的不同組合對犬進行靜脈輸注,觀測生物反射情況以及鎮靜、鎮痛、肌松等情況,對不同組合的麻醉作用進行綜合分析和評價,不斷調整各組分的比例和劑量,初步篩選出以乳化異氟醚、芬太尼、利多卡因作為復合制劑的組分,并且擬定三者比例為5:3:4。

表1??因素水平表

3.正交試驗

按照三因素三水平正交試驗設計原則并結合預試驗中麻醉效果的觀察進行設計。復合麻醉制劑中的3個因素為乳化異氟醚、芬太尼、利多卡因,3個水平為高、中、低。根據正交表L9?(?33)將小白鼠隨機分為9個試驗組,根據統計學標準和藥理設計中的樣本選擇原則,每個試驗組選擇小白鼠30只,腹腔注射0.025mL/g,根據正交表分析各藥物成分對麻醉效果的影響。

小白鼠麻醉后30min內翻正反射消失達1min以上者判定為陽性。

由表2可知:乳化異氟醚在高劑量時效果優于中、低劑量;芬太尼在低劑量時效果優于高、中劑量;利多卡因在中劑量時效果優于高、低劑量。比較分析實驗效果,其中乳化異氟醚所起作用較大。因此選擇翻正反射效果最好的組合7、8和9,作為組方1、2和3進入下一步正交決定性驗證實驗。

表2??小白鼠正交實驗結果(n=30)

注:*表示每列三水平單藥效果中最大值,E1、E2、E3為該藥低、中、高水平的藥效之和。

4.正交決定性驗證實驗

(1)鎮靜效果監測及評價標準

小白鼠麻醉后,分別觀察用藥后5min、10min、20min和30min時的鎮靜效果。觀察眨眼、耳動、軀體動、頭頸動、尾動。

對聲音刺激反應明顯,如給藥前,記“+”;對聲音刺激反應遲鈍,記“±”;對聲音刺激無反應,記“-”。

評分方法:“+”計0分,“±”計2分,“-”計4分。

(2)鎮痛效果監測及評價標準

主要通過針刺鼻唇部、軀干、四肢上部、爪部、尾部進行評價。

針刺各部疼痛反應明顯,記“+”;疼痛反應遲鈍,記“±”;疼痛反應消失,記“-”。

評分方法:“+”計0分,“±”計2分,“-”計4分。

(3)肌松效果監測及評價標準

觀察頭頸部、尾、四肢、咬肌和腹壁肌肉松弛程度。

用鑷子夾尾提起時如出現回頭和轉身反應、四肢出現明顯滑動,刺激四肢尚能爬行,記“+”;夾尾提起時出現轉頭、同時四肢輕度滑動,記“±”;無回頭和轉身反應,記“-”。

夾耳提起時如尾可彎曲至水平位置或上翹時,記“+”;如尾出現彎曲反應,記“±”;尾自然下垂,記“-”。

用鑷子夾住耳朵提起,如四肢出現掙扎,記“+”;四肢輕度滑動,記“±”;四肢自然下垂,記“-”。

夾耳提起時如后腹部無明顯變化,記“+”;后腹部略有膨大松弛,記“±”;后腹部明顯膨大松弛,記“-”。

咬肌松弛輕拉上、下頜,口腔可順利打開,記“+”;口腔可打開,但很快可恢復者,記“±”;不能夠打開或打開后立即恢復者,記“-”。

評分方法:“+”計0分,“±”計2分,“-”計4分。

表3?小白鼠注藥5、10、20及30min后麻醉效果的觀察(n=15)

由實驗結果見表3,可以看出組方1優于組方2和3,特別是在鎮痛方面。由此確定最佳處方為組方1。

5.優選處方對犬的麻醉效果觀察

(1)麻醉方法

犬試驗前12h禁食,試驗前2h禁水,待其進入試驗場地適應環境安靜后,測取其基礎生理指標,包括呼吸頻率(RR)、心率(HR)、平均動脈壓(MBP)、動脈血氧飽和度(SPO2?)、體溫(RT)等。隨后稱重,分別于犬兩前肢臂頭靜脈安置靜脈留置針,肌肉注射0.01?mg/kg阿托品,15min后按照1mL/Kg劑量于10?s內勻速向靜脈內推注乳化異氟醚復方麻醉劑進行誘導。待翻正反射消失后,迅速于左側靜脈留置針連接靜脈注射泵,調整流速,按照5mL/Kg/h的劑量進行靜脈輸注,同時開始計時,進入麻醉期后,將其抬到保定臺上仰臥保定,連接麻醉監護儀。

分別于不同時間點通過安置于對側臂頭靜脈的靜脈留置針采集靜脈血1?mL,放置1?h后,3000?rpm離心10?min,分離無乳糜和溶血的血清至EP管。采用UniCel?DxC?800?Synchron全自動生化分析儀進行檢測。

(2)麻醉時期的監測

麻醉誘導時間11.52±3.47?s,麻醉維持時間1~6h,蘇醒時間為6.26±1.21?min。

(3)麻醉效果(鎮痛、鎮靜、肌松)監測

按表4犬的麻醉效果(鎮痛、鎮靜、肌松)評分標準進行評分,麻醉效果得分為各項得分之和。

表4?鎮痛、鎮靜、肌松評分標準

麻醉效果得分見表5。

表5犬麻醉效果得分表

注:肩標大寫字母不同代表差異顯著,P<0.05。

6.生理功能監測

T呈現逐漸下降的趨勢,其他指標都體現在注藥后初期升高,之后恢復至正常水平(見表6)。

表6?麻醉后犬的各項生理參數變化(min,n=8)

注:與0分鐘比較,*代表差異顯著,P<0.05。

7.肝腎功能監測

各時間點ALT、AST、BUN活性分別與基礎值相比,差異性均不顯著(P>0.05),ALP、CK、CREA、CHOL在麻醉后1h出現一定程度的變化,與基礎值比較差異性顯著(P<0.05),之后逐漸恢復至基礎水平(P>0.05)。具體結果見表7。

表7?麻醉后犬的肝腎功能指標變化(h,?n=8)

注:與0?h比較,*代表差異顯著

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