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白花菜地上部分提取物及包含其的化妝品、皮膚病學或藥物組合物.pdf

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白花 菜地 部分 提取物 包含 化妝品 皮膚病 藥物 組合
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摘要
申請專利號:

CN201180062295.X

申請日:

20111222

公開號:

CN103379910A

公開日:

20131030

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K36/185,A61K8/97,A61Q19/00,A61P9/00,A61P17/00 主分類號: A61K36/185,A61K8/97,A61Q19/00,A61P9/00,A61P17/00
申請人: 法國科延公司
發明人: 菲利普·姆西卡,亞歷克斯·索努瓦,卡羅琳·博杜安,蘇菲·勒克萊爾-比安費,塞巴斯蒂安·德布羅克
地址: 法國庫爾貝伏瓦
優先權: 1061051
專利代理機構: 北京銀龍知識產權代理有限公司 代理人: 金鮮英;李巍
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180062295.X

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明涉及一種組合物,例如化妝品、皮膚病學或藥物組合物,包含白花菜地上部分的提取物以及可選擇性的合適的載體,優選地所述地上部分為葉。本發明還涉及這種組合物或提取物,用于預防或治療皮膚、粘膜或指甲與頭發的異常和/或疾病,用于預防或治療血管異常和/或與皮脂分泌過多相關的問題,或進一步用于抗衰老、愈合、保濕、減肥和/或抗橘皮組織、抗過敏和蛋白著色產品。最后,本申請涉及以改善皮膚、指甲和頭發、粘膜的狀況和外觀為目的的皮膚、指甲和頭發、粘膜的美容護理方法,包括給予該組合物或提取物。

權利要求書

1.一種組合物,包括作為活性成分的白花菜地上部分提取物,其特征在于所述提取物包含相對于干燥提取物重量以沒食子酸等同物計至少3重量%的多酚,以及如果需要,合適的載體;所述多酚優選是類黃酮,通常相對于干燥提取物重量以蘆丁等同物計濃度至少1重量%的類黃酮。2.根據權利要求1所述的組合物,其特征在于該組合物意在通過局部外用途徑施用到皮膚、角質附屬物和/或粘膜,尤其對環境敏感或受環境損傷的皮膚、角質附屬物和/或粘膜。3.根據權利要求1或2所述的組合物,其特征在于所述提取物為白花菜葉的提取物。4.根據前述任一項權利要求所述的組合物,其特征所述提取物通過在含水的和/或乙醇的和/或乙二醇的和/或丙三醇的溶劑中固-液萃取新鮮或干燥的白花菜地上部分而得到。5.根據權利要求4所述的組合物,其特征在于所述溶劑選自由水、乙醇、丙三醇、二醇例如丙二醇或它們的混合物,優選二元混合物,所組成的組,其中,相對于其他溶劑水占0-100%,優選地相對于其他溶劑水占10-50%。6.根據前述任一權利要求所述的組合物,其特征在于其還含有至少一種其他活性成分,特別是選自由以下活性成分所組成的組:潤膚劑、保濕劑、角質調節劑、角質剝脫劑、皮膚屏障的愈合或重建劑、PPAR、RXR或LXR激動劑、皮脂調節劑、抗刺激劑和/或抗炎劑和/或舒緩劑、抗氧化劑、抗老化劑、脫色或色素脫失劑、著色劑、脂肪分解或合成抑制劑或抗橘皮組織或減肥劑、有機或礦物的防曬和濾光劑、抗真菌化合物、防腐劑、抗細菌劑、益生素與益生菌、抗生素、免疫調節劑。7.根據權利要求6所述的組合物,其特征在于,其他活性成分選自:皮膚屏障的愈合或重建劑,優選泛醇,皮脂調節劑,優選地選自5-α還原酶抑制劑、鋅衍生物、螺內酯以及亞油酸,抗炎劑和/或抗刺激劑和/或舒緩劑,優選阿拉伯半乳聚糖,礦物或有機物的濾光和防曬劑,優選UVB和/或UVA濾光和防曬劑,防腐劑優選地選自鋅酰基氨基酸、辛酸甘油酯、己二醇、乙酰丙酸鈉以及銅和鋅的衍生物。8.根據權利要求1-5任一項所述組合物,進一步包含至少一種其他活性成分,所述其他活性成分選自由下述所組成的組:植物油,優選是大豆油、菜籽油、鱷梨油、羽扇豆油以及更優選的甜白羽扇豆油或這些油的混合物,動植物油的油餾分或濃縮物,所述動植物油優選是向日葵油、鱷梨油、菜籽油、玉米油以及棕櫚油,并且優選濃縮的不皂化物,植物或植物油不皂化物,優選鱷梨油不皂化物、大豆油不皂化物或它們的混合物,優選鱷梨呋喃,尤其鱷梨呋喃不皂化物與大豆不皂化物以各自約1/3-2/3的比例混合的混合物,甾醇類不皂化物、植物甾醇、甾醇酯以及維生素衍生物,肽或植物氨基酸復合物,優選鱷梨肽、羽扇豆肽、藜麥肽、嗎啡肽、發酵或非發酵的大豆肽、大米肽、五味子肽、大穗金合歡種子提取物、豇豆種子提取物,植物糖,優選是鱷梨糖,鱷梨油酸丁酯,富含多酚的提取物,優選是鱷梨提取物或嗎啡葉提取物,羽扇豆醇,羽扇豆總提取物,噁唑啉,優選是2-十一烷基-4-羥甲基-4-甲基-1,3-噁唑啉,2-十一烷基-4,4-二甲基-1,3-噁唑啉,(E)-4,4-二甲基-2-十七烷基-8-烯基-1,3-噁唑啉,4-羥甲基-4-甲基-2-十七烷基-1,3-噁唑啉,(E)-4-羥甲基-4-甲基-2-十七烷-8-烯基-1,3-噁唑啉,2-十一烷基-4-乙基-4-羥甲基-1,3-噁唑啉以及2-十一烷基-4,4-二甲基-1,3-噁唑啉,以及其混合物。9.根據前述任一項權利要求所述的組合物,其特征在于其是化妝品、皮膚病學或藥物組合物。10.一種針對皮膚和/或角質附屬物和/或粘膜目的在于改善其狀況和/或外觀的美容護理方法,包括將根據前述任一項權利要求所述的組合物或權利要求1-5中任一項所述的白花菜地上部分提取物施用于有需要的患者的皮膚和/或角質附屬物和/或粘膜。11.根據權利要求10所述的美容護理方法,其特征在于,其針對對環境敏感或受到環境的損傷的皮膚、角質附屬物和/或粘膜,或者針對呈現發紅、通常伴有日常牽引感或刺痛感的皮膚、角質附屬物和/或粘膜或者針對痤瘡、有長痤瘡傾向或皮屑的皮膚。12.根據權利要求10或11所述的美容護理方法,其特征在于所述組合物或提取物為年齡或光誘導的抗衰老產品,或保濕、減肥和/或抗橘皮組織的產品。13.前述任一項權利要求所述的組合物或權利要求1-5任一項所述的提取物用于預防和/或治療與皮脂分泌過多相關的疾病,尤其是脂溢性皮炎;或用作愈合、抗過敏和/或蛋白著色的產品。14.前述任一項權利要求所述的組合物或權利要求1-5任一項所述的提取物用于預防和/或治療血管疾病。15.前述任一項權利要求所述的組合物或權利要求1-5任一項所述的提取物用于預防和/或治療下述病癥:酒糟鼻;皮膚紅斑;紅斑痤瘡;瘙癢癥;伴隨有發紅,特別是由于皮下毛細血管擴張引起的反應性皮膚和/或粘膜。

說明書

本發明涉及一種組合物,優選化妝品、皮膚病學或藥物組合物,所述組合物包含白花菜(Gynandropsis?gynandra)地上部分提取物,優選葉,以及優選地合適的載體的。

優選,與組合物總重量相比較,組合物中白花菜地上部分提取物的濃度按重量計在0.01%與10%之間。

本發明還涉及一種提取白花菜地上部分,尤其是白花菜葉的提取物的方法,以及采用所述方法獲得的提取產物。

本發明還涉及一種組合物或提取物,該組合物或提取物被用于預防或治療皮膚、粘膜或角質附屬物的異常或病理;被用于預防或治療血管異常和/或與皮脂分泌過多相關的問題;或被用于抗痤瘡、抗衰老、治療、保濕、減肥和/或抗橘皮組織、抗過敏、以及蛋白著色產品(pro-pigmenting?product)。最后,本發明涉及一種針對皮膚、角質附屬物、粘膜的為了改善其外觀或狀況的美容護理方法,該方法包含給予所述組合物或提取物。

白花菜是白花菜科植物。它的植物學名為Gynandropsis?gynandra(L.)Briq或Gynandropsis?pentaphylla或Cleome?gynandra。根據地理位置的不同,還有許多不同的俗名,提到的有:

在Jula(布基拉法索西南地區)被稱作“Wouin?wouin”,在Moré(布基拉法索中心地區)被稱作“Kyenebdo”,并且在非洲其他國家還有許多不同的名;在法國被稱為“Cleome”,“Gynandro”以及“Mouzambe?à?fleurs?blanche”;在英國被稱作“Cat’s?whiskers”或“spider?flower”,以及在德國杯稱作“Senfkapper”與“Benzoinbaun”。

白花菜是一種小型一年生草本植物、農作物,高為15至30cm,其野生型可達1.5m,小葉,圓莖,有時是淡紅色。開藍色至淡紫羅蘭色小花。果實為含有大量的極小的帶黑色的種子的4至6cm長的紡錘形莢果。

已經記載,莖葉中含有以下成分:

異硫氰酸鹽(醉蝶花素),

甾核(羽扇豆醇,菜油甾醇,表羽扇豆醇),

維生素C(127-484mg/100g),

β-胡羅卜素(6.7-18.9mg/100g),

碳水化合物(4.4-6.4%),

蛋白質(3.1-7.7%),

酚類化合物(520-910mg/100g),

鈣(213-434mg/100g),以及

鎂(86mg/100g)。

有的作者報道了生物堿的存在,但其他人沒有報道。

已經記載,莖葉中含有以下成分:

29.5%的蛋白質,

28%的酯類(59%亞油酸以及約20%的油酸),

甾醇類,

酚類化合物(山萘酚,木犀草素)。

地上部分(莖與葉)傳統上用于通過口服途徑給藥。鑒于其作為具有高含量維生素與微量元素的植物的名氣,白花菜通常被當食用植物,同樣適合于大人與兒童,并被強烈建議在懷孕時食用,白花菜還被用作醬汁中的調味品,并且經常作為湯中的蔬菜。

地上部分及種子中的油被提取后得到的油渣餅可用作牲畜飼料。

此外,當口服時,葉子、莖、種子的制劑會具有殺蟲、驅蠕蟲、抗寄生蟲、殺菌、抗氧化的功效。葉子的汁可當做洗眼劑。口服時,種子具有止吐的功效。

在眾多的傳統藥物中(尤其在非洲和印度),植物主要通過口服途徑用來治療疼痛(頭痛、分娩痛、胃痛)以及蝎螫傷。葉子可以直接用于化膿性的傷口防止形成膿水。

最近的藥理學研究已經支持了這些傳統用途:在腹腔注射了植物提取物的小鼠身上表現出鎮痛活性(U.R.Ghogare等人,Natural?Product?Research,23(4):327-333(2009));通過口服途徑在大鼠中表現出抗關節炎的效果(R.t.Narendhhirakannan等人,Molecular?and?Cellular?Biochemistry,276:71-80(2005));通過口服途徑具有降低膽固醇的活性(T.Johns,Joumal?of?Ethnopharmacology,66:1-10(1999))。

此外,美國申請US2004/0028643A1記載了用于抗衰老組合物的大量植物的篩選。該美國申請中的實施例給出的結論表明白花菜植物提取物(該植物的全部或某部分的甲醇提取物)并沒有提供令人滿意的結果。尤其是,接著的抗DPPH活性試驗中,確定該提取物沒有顯示出顯著的效果。

相反的,本發明人已經發現白花菜的地上部分(葉、莖、花、種子)的葉提取物,以及更優選的葉提取物,顯示出在申請目前未被描述過得美容以及皮膚病學的特性。以下實施例表明本發明提取物表現出顯著的抗DPPH活性。

由于白花菜地上部分提取物特殊的性質,這是首次如此使用他們。

本發明的目的是提供一種含有作為活性成分的白花菜地上部分提取物(之后將被稱作本發明提取物)的組合物,所述白花菜地上部分提取物優選為白花菜葉提取物,其特征在于該提取物包含相對于干燥提取物的重量以沒食子酸等同物計的至少3重量%多酚。

優選的,所述多酚為類黃酮。根據這種特性,提取物中含有相對于干燥提取物重量計以蘆丁等同物計的至少1重量%類黃酮,優選至少3重量%。

在組合物中本發明的白花菜提取物任選地與合適的載體組合。

該組合物優選是一種美容、皮膚病學的或藥物組合物。

該組合物優選意在局部施用到皮膚、角質附屬物和/或粘膜,尤其是對環境敏感或受環境損傷的皮膚、角質附屬物和/或粘膜,例如受紫外線輻射或污染。

該提取物優選是白花菜葉的提取物。

本發明提取物可以以其多酚濃度(Folin-Ciocalteu試驗)為特征,其多酚濃度為相對于干燥提取物以沒食子酸等同物計至少3重量%。

在存在于該提取物中的多酚中,類黃酮是特別的使人感興趣的。因此,在本發明的優選的實施方式之一中,根據本發明的提取物以其類黃酮含量(氯化鋁試驗)為特征,其類黃酮含量為相對于干燥提取物重量以蘆丁等同物計至少1重量%。這些類黃酮優選主要含有蘆丁和其衍生物。

蘆丁的化學式(I)為:

優選地,蘆丁衍生物為其中發現類黃酮殘基的化合物,也就是化學式(II)殘基為:

在本發明的提取物中含有的類黃酮中,發現蘆丁和其衍生物優選地以相對于總黃酮重量以蘆丁等同物計至少50重量%,優選至少60重量%,更優選至少70重量%,更優選至少80重量%的比例存在。

根據本申請的優選實施方式,以相對于干燥提取物重量的重量百分比計,提取物含有0至80重量%,優選10至80重量%,更優選30至70重量%的糖,。

以相對于干燥提取物重量的重量百分比計,本發明提取物優選含有0至50重量%,更優選0至20重量%,甚至更優選0至10重量%的白花菜脂類。

以相對于干燥提取物總重量的重量百分比計(Bradford試驗),本發明的提取物優選含有0至60重量%,更優選0.5至30重量%,甚至更優選0.5至10重量%的白花菜蛋白。

這種提取物優選通過用含水的和/或乙醇的和/或乙二醇的和/或丙三醇的溶劑固-液萃取新鮮或干燥的白花菜地上部分而得到,所述地上部分優選是葉。

所述溶劑選自由水、乙醇、丙三醇、諸如丙二醇的二醇以及其混合物組成的組,所述其混合物諸如相對于其他溶劑水占0-100%的二元混合物,更優選地相對于其他溶劑水占10-50%的二元混合物。

主要地,使用由水與選自下述的一種溶劑組成的這種類型的二元混合物溶劑:乙醇、丙三醇以及丙二醇。

尤其是,將0.1至50重量%(相對于干物質等同物)的所需的植物部分引入到提取溶劑中,優選1至10重量%,優選5重量%(百分比被表示為相對于所使用的總重量的干物質等同物)。白花菜干燥部分可以是葉、莖、花、種子的單獨或混合,優選葉。

乙醇存在的情況下,將選擇水中0至100%的乙醇,優選10至80%乙醇,更優選60至80%的乙醇的比例(百分比表示相對于乙醇+水的總重量的乙醇重量)。

丙三醇存在的情況下,將選擇水中0至100%的丙三醇,優選30至80%乙醇,更優選80%的丙三醇的比例(百分比表示相對于丙三醇+水的總重量的丙三醇重量)。

二醇尤其是乙二醇存在的情況下,將選擇水中0至100%的乙二醇,優選10至80%乙醇,優選60%的乙二醇的比例(百分比表示相對于乙二醇+水的總重量的乙二醇重量)。

提取溫度優選4至100℃,優選10至60℃,更優選15-30℃。

提取時間優選30分鐘至4小時,優選30分鐘至2小時,更優選約1小時。

提取結束時,優選將剩余干物質從液相中分離,例如使用過濾法、沉淀法或離心法。由此得到的液體可以通過合適孔徑的濾膜過濾,以獲得澄清的溶液。

第一分離步驟后可以跟隨純化步驟,例如使用超濾和/或納米過濾,使濃縮可能的目標分子而忽略其他的成分可能。

得到的提取物可以是液體形式,也可以通過本領域技術人員知道的方法例如在使用或不使用固載例如麥芽糖糊精的情況下霧化或凍干而被干燥。

本發明的另一目的是提供一種制備白花菜地上部分提取物的方法,包括以下步驟:

(a)將白花菜地上部分優選葉液相分散于合適的提取溶劑中;

(b)接著步驟(a)得到的混合物經在水或乙醇或乙二醇或丙二醇溶劑中提取;

(c)接著將步驟(b)得到的產物離心或過濾;

(d)如果需要,接著可超濾和/或膜過濾和/或納米過濾步驟(c)獲得的產物;

(e)接著步驟(c)或(d)之后,回收白花菜地上部分提取物;

(f)任選地基于或不基于固載干燥步驟(e)所得產物。

步驟(a)中,優選所述葉以如下比例使用:0.1至50%葉干物質,優選5至20%,更優選5%,百分比為相對于所用的總重量干物質的重量。

步驟(b)優選在攪拌下進行,不必加入酶。

步驟(c)中,優選下列試劑單獨使用或與水混合使用:乙醇、丙三醇或丙二醇,這些溶劑在水中的比例優選30至90%,更優選50至80%(百分比為相對于溶劑+水的總重量這些溶劑的重量)。

提取物優選作為組合物如美容、皮膚病學或藥物組合物中的活性成分,其可以包含一種或多種合適的載體。除了白花菜地上部分提取物,組合物中還可以含有至少一種其他活性化合物。所述其他化合物可以選自如下所述化合物或其功能等同物。

所述其他化合物特別選自經典的,本領域技術人員熟知的且用于皮膚病學、藥物、美容的活性成分,例如潤膚劑、保濕活性成分、角質調節劑、角質剝脫劑、皮膚屏障的愈合或重建劑、PPAR、RXT或LXR激動劑、皮脂調節劑、抗刺激劑和/或抗炎劑和/或舒緩劑、抗氧化劑、抗老化劑、脫色劑或色素脫失劑、著色劑,脂肪分解或脂肪合成抑制劑或抗橘皮組織劑或減肥劑、有機或礦物的防曬和過濾劑、抗真菌劑、防腐劑、抗細菌劑、益生素與益生菌、抗生素、免疫調節劑。

特別是,可以聯合使用的皮膚屏障愈合和/或重建劑,優選泛酰醇(維生素B5)、阿拉伯半乳糖、氧化鋅、神經酰胺、膽固醇、角鯊烷以及磷脂。

可以聯合使用的皮脂調節劑,優選地選自5-α還原酶抑制劑。鋅(以及鋅衍生物如葡萄糖酸鋅,水楊酸鋅以及焦谷氨酸)以及螺內酯也具有皮脂抑制活性。其他來源于脂類的對皮脂性質產生作用的皮脂調節劑例如亞油酸,也同樣可以選擇。

抗炎劑和/或抗刺激劑和/或舒緩劑可以是阿拉伯半乳糖。

可以聯合使用的防曬活性成分,優選為UVB和/或UVA濾光或防曬劑,例如為本領域技術人員所熟知的礦物或無機的濾光或防曬劑,本領域技術人員可以根據所需防護等級選擇合適的物質及其濃度。

可以聯合使用的防腐劑為,例如,常用于美容、抗菌活性分子(偽防腐劑)如辛酸衍生物,例如,鋅酰基氨基酸、辛酸甘油酯、己二醇、乙酰丙酸鈉、以及銅和鋅衍生物(葡萄糖鹽與PCA)。

在推薦的與本發明提取物組合的活性成分中,由植物提取物制成的,特別是:

-植物油如大豆油和/或菜籽油,鱷梨油(WO2004/012496,WO2004/012752,WO2004/016106,WO2007/057439),羽扇豆油,更優選甜白羽扇豆油(WO98/47479);或這些油的混合物;

-動植物油的油餾分或濃縮物,尤其是向日葵油、更優選亞油酸向日葵濃縮物,如由法國科延公司出售濃縮向日葵油不皂化物()(參見國際申請WO01/21150),濃縮油不皂化物如鱷梨油、菜籽油、玉米油或棕櫚油,其對他們的保濕和/或滋潤,愈合和/或重建皮膚屏障,抗炎和/或抗刺激和/或舒緩的活性顯著有用;

-植物或植物油不皂化物,優選鱷梨呋喃(),其可通過國際申請WO01/21605記載的制備方法獲得;鱷梨和/或大豆不皂化物,尤其是鱷梨呋喃不皂化物與大豆不皂化物以各自約1/3-2/3的比例混合的混合物(如);大豆不皂化物(如通過國際申請WO01/51596記載的方法制備得到);甾醇類不皂化物(典型的不皂化物,其中相對于不皂化物總重量甾醇、甲基甾醇,三萜烯醇占20至90重量%,優選占45至65重量%);植物甾醇;甾醇酯以及維生素衍生物;其具有愈合和/或重建皮膚屏障,抗衰老,抗炎的顯著作用;

-肽或植物氨基酸復合物,尤其是鱷梨肽(如通過專利申請WO2005/105123所記載的方法制備得到的),羽扇豆肽(如通過專利申請WO2005/102259所記載的方法制備得到的),藜麥肽(如通過專利申請WO2008/080974所記載的方法制備得到的),嗎啡肽(如通過專利申請WO2004/112742所記載的方法制備得到的),發酵或非發酵的大豆肽,大米肽(如通過專利申請WO2008/009709所記載的方法制備得到的),其具有顯著的保濕和/或滋潤活性(鱷梨),角質調節活性(羽扇豆、藜麥),愈合和/或重建皮膚屏障活性(嗎啡、藜麥、大豆),抗炎和/或抗刺激和/或舒緩活性(羽扇豆、藜麥),抗氧化活性(鱷梨),著色活性(大米),五味子肽(Schisandra)(如通過專利申請FR0955344所記載的方法制備得到的),大穗金合歡(Acacia?macrostachya)種子提取物(如通過專利申請FR0958525所記載的方法制備得到的)以及豇豆(Vigna?unguiculata)種子提取物(如通過專利申請FR0958525所記載的方法制備得到的);

-植物糖,尤其是鱷梨糖(如通過專利申請WO2005/115421所記載的方法制備得到的),其具有顯著角質調節、愈合和/或重建皮膚屏障,抗炎和/或抗刺激和/或舒緩的特性;

-鱷梨油酸丁酯(5alpha),5-α還原酶抑制劑(參見WO01/52837與WO02/06205)以及通常在痤瘡和頭皮屑中發現增加的皮脂分泌物的調節劑;

-富含多酚的提取物,優選是鱷梨成果提取物(如通過專利申請FR1?061055所記載的方法制備得到的)以及嗎啡葉提取物(如通過專利申請FR1?061047所記載的方法制備得到的);

-羽扇豆醇(FR2?822?821,FR2?857?596),其具有顯著促進治療的功效;

-羽扇豆總提取物(如通過申請WO2005/102259所記載的方法制備得到的),其尤其適合治療刺激;

-阿蘇果油,其尤其具有備受贊揚的保濕功效。

在推薦的與本發明提取物組合的活性成分中,提及的可以由噁唑啉制成,噁唑啉尤其選自2-十一烷基-4-羥甲基-4-甲基-1,3-噁唑啉,2-十一烷基-4,4-二甲基-1,3-噁唑啉,(E)-4,4-二甲基-2-十七烷基-8-烯基-1,3-噁唑啉,4-羥甲基-4-甲基-2-十七烷基-1,3-噁唑林,(E)-4-羥甲基-4-甲基-2-十七烷-8-烯基-1,3-噁唑啉,2-十一烷基-4-乙基-4-羥甲基-1,3-噁唑啉,優選2-十一烷基-4,4-二甲基-1,3-噁唑啉(OX100或WO2004050052,WO2004050079以及WO2004112741)。它們特別具有抗炎和/或抗刺激和/或舒緩、抗氧化、脫色、免疫調節的功效。

在推薦的與本發明提取物組合的活性成分,提及的可以由5-α還原酶制,例如鱷梨油酸丁酯(5alpha)抑制劑制成。

除了白花菜地上部分提取物,組合物中還含有至少一種其他活性成分,也可以是兩種、三種、四種或更多的上述活性成分。

本發明組合物可以制備成多種形式的制劑以適用于局部給藥、口服、直腸給藥、陰道給藥、鼻腔給藥、耳道給藥或氣管給藥以及腸道外給藥。本發明組合物優選制備成多種形式的制劑以適用于局部給藥,尤其是用于皮膚和/或角質附屬物和/或粘膜。

根據第一種變化,不同的制劑適合于局部給藥,顯然包括乳霜、乳液、奶液、潤發油、洗液、油、含水的或水醇或乙二醇溶液、粉末、膏藥、噴霧、香波、涂膜及其他外部應用。

本發明的化合物和組合物的給藥模式、給藥方案,最佳治療形式可以根據建立藥物治療時的常規標準,尤其是使皮膚病學、美容或獸醫治療適用于患者或動物,例如根據患者或動物的年齡及身體狀況,患者或動物的綜合病情的嚴重程度、對治療的耐受程度、已記載的副作用、皮膚類型。根據所需給藥的類型,組合物和/或活性化合物可以進一步包括至少一種藥學上可接受的載體,尤其是皮膚病學可接受的載體,或化妝品可接受的載體。根據第一種變化,使用適合外部局部途徑的載體。目前發明組合物可以進一步包括至少一種本領域技術人員熟知的藥學或化妝品輔助劑,所述輔助劑選自增稠劑、防腐劑、芳香劑、著色劑、化學或礦物質過濾劑、保濕劑、熱水等。

具有說明的規格含有白花菜地上部分提取物的組合物尤其用于化妝品或皮膚用途。該組合物優選以適用于局部給藥的形式配制。

本發明的另一目的是提供如上定義的含有本發明的組合物或白花菜地上部分提取物,其作為化妝品,藥學或皮膚病學組合物,優選化妝品或皮膚病學組合物。

優選的,本發明的組合物或提取物用于預防和/或治療皮膚和/或粘膜和/或角質附屬物的異常。

尤其是,本發明的組合物或提取物用于預防和/或治療與痤瘡相關的異常。

痤瘡的生理病理與很多誘發因素相關,包括皮脂分泌過多、毛囊過度角質化(痤瘡的起源)以及痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)的細菌定植。這些因素錯綜復雜一起相互作用(Bellew?et?al.2011,10(6):582-585)。

由于油脂產生的皮脂在痤瘡形成的過程中發揮關鍵作用。的確,與皮脂性質變化有關的皮脂分泌過多產生可以誘導過度角質化的信號,因此產生利于痤瘡丙酸桿菌P.acnes增殖的環境。

痤瘡還與痤瘡丙酸桿菌過度發展有關。這種共生菌充當了痤瘡環境(皮脂分泌過多、發炎、毛囊阻塞)中利于形成的條件致病菌。痤瘡丙酸桿菌產生促進粉刺生成與炎癥的許多因子:經由Toll樣受體誘導和維持炎癥的信號,導致毛囊壁破裂的酶的釋放,吸引中性粒細胞的趨化因子的產生。

本發明的組合物或提取物還被用于預防和/或治療與皮脂分泌過多相關的疾病,例如脂溢性皮炎(搖籃帽),痤瘡與易生痤瘡的皮膚以及頭皮屑。

本發明的組合物或提取物尤其在預防和/或治療血管異常中對保護血管和/或作用于血液循環,特別是血液微循環是有用的。

本發明的組合物或提取物因此優選用于預防和/或治療(慢性)皮下毛細血管擴張,這種擴張可能發生在這些情況下,諸如酒糟鼻、皮膚紅斑、紅斑痤瘡、瘙癢癥、伴隨有發紅特別是由于皮下毛細血管擴張引起的反應性皮膚和/或粘膜。

本發明的組合物或提取物還優選在預防衰老或光誘導的衰老中用作年齡或光誘導的抗老化產品以及在預防和/或治療與瘢痕和皮膚組織相關的異常中作為治療產品。

“瘢痕和皮膚組織相關的異常”是指由皮膚的疤痕和皮膚組織過程導致的異常諸如松弛肌膚、妊娠紋、頭皮屑、皸裂,尤其乳房的開裂。

特別是,本發明的組合物或提取物用作保濕產品,干涉預防和/或治療無論未成熟、正常或成熟/老化的皮膚、角質附屬物(頭發與指甲)和/或粘膜(牙齦、牙周組織、生殖器粘膜)的屏障或體內平衡的異常。

“皮膚,角質附屬物和/或粘膜的屏障異常”是指介入皮膚表層水平的異常。

“皮膚,角質附屬物和/或粘膜的體內平衡異常”是指細胞更新和平衡過程導致的異常,例如牛皮癬、尿疹、過敏性皮膚炎、硬皮病(干燥病)、脫水皮膚及光敏感皮膚。

本發明的組合物或提取物還優選用于預防和/或治療各種輻射導致的炎癥,特別是曬傷。

本發明的組合物或提取物還優選用作減肥產品,其調節脂肪組織、橘皮組織,尤其抑制脂肪生成。

本發明的組合物或提取物用作抗過敏產品,其用于預防和/或治療反應或過敏性的病理,如過敏性皮炎、接觸性皮炎、濕疹以及瘙癢癥。

優選的,本發明的組合物或提取物用作蛋白著色產品,用來預防和/或治療顯示脫色異常例如脫色皮膚(白癜風)的皮膚的反應、異常或病理。

優選的,本發明的組合物或提取物用來預防和/或治療皮膚的反應性、異常及病理,或角質附屬物如頭發的反應、異常及病理(脫發、頭皮屑、多毛癥、毛囊炎);或粘膜的反應性、異常及病理例如牙齦和牙周組織出現的牙齦炎(新生的敏感牙齦、煙草等原因產生的衛生問題),牙周病或呈現男性或女性的外生殖器或內陰部刺激的生殖器粘膜,這種刺激與先天免疫缺失(抗菌肽)或獲得性免疫缺失(細胞的、體液、細胞因子)相關。

本發明還涉及一種針對皮膚和/或角質附屬物和/或粘膜的皮膚美容護理方法,目的在于改善它們的狀態和外觀,包括將本發明的組合物或提取物施用于需要的患者的皮膚和/或角質附屬物和/或粘膜上。

在本發明的美容方法的一個實施方式中,預期的皮膚和/或角質附屬物和/或粘膜優選為對環境(紫外線、污染)敏感的,受環境(紫外線、污染)刺激或損傷的皮膚和/或角質附屬物和/或粘膜,特別是敏感皮膚。敏感皮膚通常具有紅腫(尤其是面部皮膚),典型地伴隨有日常的牽引感和刺痛感。

本發明的美容方法的目的特別是改善遭受痤瘡或呈現痤瘡傾向的皮膚的患者,另一目的是改善頭皮屑。

本發明的美容方法的特征還在于,該組合物或提取物為對抗年齡或光誘導的抗衰老、保濕、減肥和/或抗橘皮組織的產品。

實施例1

將干燥并壓碎的白花菜(Gynandropsis?gynandra)多葉莖以5%濃度懸浮在80/20(重量/重量)乙醇/水混合溶液中室溫下攪拌1小時。殘余干物質通過過濾,沉淀或離心與液相分離,由此得到的液體部分還可以使用合適孔徑大小的濾膜過濾以得到澄清溶液。所獲得的提取物具有以下特征:

總糖(蒽酮法):41%/干物質

總多酚(Folin-Ciocalteu法):沒食子酸等同物7.7%/干物質

蛋白質(Bradford試驗):3.1%/干物質。

該提取具有抗自由基活性,“在試管中”抗DPPH活性,可以確定其半抑制濃度(IC50)為0.2mg干提取物,其表示在反應介質中含有19μg的多酚成分。

實施例2

將干燥并壓碎的白花菜多葉莖以5%濃度懸浮在80/20(重量/重量)丙三醇/水混合溶液中并室溫下攪拌1小時。殘留的干物質通過過濾、沉淀或離心與液相分離,由此得到的液體部分還可以使用合適孔徑大小的濾膜過濾以得到澄清溶液。所獲得的提取物具有以下特征:

總糖(蒽酮法):65%/干物質

總多酚(Folin-Ciocalteu法);沒食子酸等同物:6.4%/干物質

類黃酮量(AlCl3法);蘆丁等同物:4%/干物質

蛋白質(Bradford試驗):4.0%/干物質。

該提取具有抗自由基活性,“在試管中”抗DPPH活性,可以確定其半抑制濃度(IC50)為0.09mg干提取物,其表示在反應介質中含有7.1μg的多酚成分。

實施例3

將干燥并壓碎的白花菜多葉莖以5%濃度懸浮在60/40(重量/重量)丙二醇/水混合溶液中室溫下攪拌1小時。殘留的干物質通過過濾、沉淀或離心與液相分離,由此得到的液體部分還可以使用合適孔徑大小的濾膜過濾以得到澄清溶液。所獲得的提取物具有以下特征:

總糖(蒽酮法):32%/干物質

總多酚(Folin-Ciocalteu法);沒食子酸等同物:7.6%/干物質

類黃酮量(AlCl3法);蘆丁等同物:4.8%/干物質

蛋白質:1%。

該提取具有抗自由基活性,“在試管中”抗DPPH活性,可以確定其半抑制濃度(IC50)為0.16mg干提取物,其表示在反應介質中含有14μg的多酚成分。

實施例4:局部給藥組合物

本發明提供了如下多種局部給藥組合物。白花菜地上部分提取物可加入多種美容產品,例如卸妝水、水包油乳劑、油包水乳劑、油、奶液、洗液、香波、發泡產品以及噴霧,它們的組成顯示如下。百分比表示產品的重量相對于組合物的總重量。

敏感肌膚用的化妝水

抗衰老乳液

抗紅膚色乳液

原料/商標或INCI名稱 % PEG40硬脂酸鹽 1-5% PEG5硬脂酸甘油酯 1-5% 石蠟 1-5% 單硬脂酸甘油酯 1-5% 山梨糖醇硬脂酸酯 0-2% 鯨蠟醇 0-2% 蘋果酸乙醇 5-20% 七葉苷糖 0-2%

槐米(OPHORA?JAPONICA) 0-5% 維生素E 0-1% 白花菜提取物 0.01-10% 丁二醇 1-5% PIROCTOLAMINE 0-1% 防腐劑 0-1% 丙三醇 1-10% 黃原膠 0-1% 鋅PCA 0-2% 大米淀粉 1-5% 尼龍6 0-2% 聚丙烯酰胺凝膠 1-5% 維生素B6 0-1% 香料 0-1% 純凈水 適量加至100%

SPF50+防曬噴霧

抗痤瘡乳劑

原料/商標或INCI名稱 % PEG40硬脂酸鹽 1-5% PEG5硬脂酸甘油酯 1-5% 石蠟 1-5% 單硬脂酸甘油酯 1-5% 山梨糖醇硬脂酸酯 0-2% 鯨蠟醇 0-2% 蘋果酸乙醇 5-20% 維生素E 0-1% 維生素B3 0-5% 亞油酸 0-1% 白花菜提取物 0.01-10% 丁二醇 1-5% PIROCTOLAMINE 0-1% 防腐劑 0-1% 丙三醇 1-10% 黃原膠 0-1%

鋅PCA 0-2% 大米淀粉 1-5% 尼龍6 0-2% 聚丙烯酰胺凝膠 1-5% 維生素B6 0-1% 香料 0-1% 純凈水 適量加至100%

抗頭屑洗發水

原料/商標或INCI名稱 % 純凈水 適量加至100% 月桂酰兩性基乙酸 5-20% 椰油基葡萄糖苷 5-20% PEG6000二硬脂酸 1-5% 防腐劑 0-2% 維生素F 0-5% 吡羅克酮乙醇胺 0-2% 白花菜提取物 0.01-10% 吡啶硫酮鋅 0-1% pH調節劑 0-1% 螯合劑 0-1% 香料 0-1%

實施例5:白花菜提取物的生物學活性

A.對于痤瘡的生物學活性

A.1.對皮脂分泌過多的作用:抑制皮脂腺細胞的脂類生成

-材料與方法

經50μM花生四烯酸刺激或未刺激的人皮脂腺細胞(SZ95細胞系),經濃度0.005%、0.01%和0.02%(活性物質的重量/體積)的白花菜(GG)提取物或參照抑制劑處理24或48小時。處理結束后,通過測量尼羅紅染色得到的熒光強度來定量中性脂類的數量。測量結果以相對熒光單位(RFU)表示,反應了皮脂腺細胞內脂質的從頭合成。

采用單因素方差分析后經Dunnett’s檢驗統計分析結果。

-結果與結論

白花菜提取物強烈并顯著地抑制基礎條件(組成合成)的皮脂腺細胞與經花生四烯酸刺激的皮脂腺細胞的脂質生成(表1)。結果表明白花菜提取物在調節在痤瘡中增加的皮脂的生成中具有影響。

表1:皮脂腺細胞的酯類合成

A.2.對痤瘡加重因子的作用

1.角質細胞模型

-材料與方法

將人角質細胞(NCTC-2544細胞系),用濃度為0.01%和0.02%(活性物質的重量/體積)白花菜(GG)提取物預培養或未經預培養(對照)或用參照分子(10-7M塞地米松、10-6M吲哚美辛)預培養24小時。在GG或參照物一直存在下用0.1μg/ml十四酰佛波乙酸酯(PMA)處理細胞24小時。

處理結束后,通過ELISA法測定培養上清液中分泌的白細胞介素8(IL8)與前列腺素E2(PGE2)的量。通過t-檢驗統計分析結果。

-結果與結論

白花菜提取物強烈并顯著地抑制角質細胞中經PMA刺激而產生的痤瘡加重介質IL8與PGE2(表2)。

白花菜提取物先調節痤瘡的早期惡化因子。

表2:角質細胞的IL8和PGE2的生成

2.調節痤瘡丙桿菌對角質細胞的作用

-材料與方法

用濃度為0.0005%、0.002%、0.008%和0.031%(活性物質的重量/體積)的白花菜(GG)提取物或參照抑制劑煙酰胺預培養人角質細胞(HaCaT細胞系)48小時。

然后通過與痤瘡丙桿菌(菌株ATCC6919)的菌懸液培養18小時刺激角質細胞。

最后,用ELISA法測定培養上清液中角質細胞產生的IL8的量。

采用t-檢驗統計分析結果:ns(不顯著)p>0.05,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。

-結果與結論

圖1顯示根據活性成分的百分濃度痤瘡丙桿菌刺激的角質細胞的IL8的生成(pg/ml)。

白花菜提取物顯著抑制由痤瘡丙桿菌誘導的角質細胞的IL8的生成(圖1)。

在痤瘡的病理生理學白花菜提取物調節痤瘡丙桿菌的影響。

3.刺激抗菌肽的表達

-材料與方法

在富含Ca++的培養基中培養的正常人角質細胞經濃度為0.005%(活性物質的重量/體積)白花菜提取物(GG)處理24小時。

處理后,采用實時定量RT-PCR分析抗菌肽(β-防御素2和3-hBD2、hBD3-和抗菌肽LL37)的基因表達。

采用單因素方差分析后經Dunnett’s檢驗對結果進行統計分析:ns(不顯著)p>0.05,**p<0.01,***p<0.001。

-結果與結論

白花菜提取物刺激角質細胞的抗菌肽的表達(表3)。

因此,白花菜提取物能夠限制皮膚的細菌定殖因而限制與痤瘡丙桿菌有關的致病性。

表3角質細胞中抗菌肽hBD2、hBD3與LL37的基因表達(相對量)

4.調節中性粒細胞遷移

中性粒細胞在痤瘡的病理生理學中具有重要作用。由于痤瘡丙桿菌產生的許多趨化物質,在痤瘡皮膚中顯著存在大量中性粒細胞。

-材料與方法

人中性粒細胞用濃度為0.001%和0.002%(活性物質的重量/體積)的白花菜提取物或對照抑制劑預處理30分鐘。

然后,將細胞放置在Transwell遷移系統中:將預處理的細胞放置在含有濃度為1μM的化學引誘物fMLP(N-甲酰-甲硫氨酸-亮氨酸-丙氨酸)位于接收盤上的嵌入物中。

培養2小時后,通過測定乳酸脫氫酶(LDH)的酶活性評價已經遷移的中性粒細胞數。

采用t-檢驗對結果進行統計分析。

-結果與結論

白花菜提取物顯著地抑制中性粒細胞的遷移(表4)。

因此,白花菜提取物能夠預防痤瘡中所述皮膚中的中性粒細胞的聚集。

表4:中性粒細胞遷移

5.抑制中性粒細胞產生白三烯B4

白三烯B4由中性粒細胞大量產生并釋放,它在痤瘡損傷中具有重要作用并誘導皮脂分泌。

-材料與方法

人中性粒細胞在濃度0.002%和0.008%(w/v活性物質)的白花菜提取物(GG)存在下預培養15分鐘。

然后通過加入1mg/ml的調理的酵母聚糖刺激細胞。

培養10分鐘后,采用ELISA技術測定細胞上層清液中細胞釋放的白三烯B4(LTB4)。

采用t-檢驗對結果進行統計分析。

-結果與結論

白花菜提取物顯著抑制由調理的酵母聚糖誘導的中性粒細胞產生的LTB4(表5)。

因此,白花菜提取物調節痤瘡中的中性粒細胞和LTB4的影響。

表5:中性粒細胞的白三烯B4的產生

6.抑制肥大細胞的組胺釋放

組胺能夠改變皮脂的生成。的確,皮脂腺細胞(負責生成皮脂的皮脂腺組成細胞)在其表面具有組胺受體。

-材料與方法

肥大細胞在濃度0.08%(活性物質的重量/體積)的白花菜提取物(GG)或10Mm的鈣(組胺釋放的參照抑制劑)存在下預培養15分鐘。

然后,用10μM的P物質刺激肥大細胞15分鐘。

培養后,用ELISA法定量釋放的組胺。

使用t-檢驗對結果進行統計分析。

-結果與結論

白花菜提取物強烈而顯著地抑制由經P物質刺激的肥大細胞的組胺釋放(表6)。

白花菜提取物能夠調節痤瘡中的組胺作用。

表6:肥大細胞的組胺釋放

A.3.氧化應激

痤瘡中,存在氧化應激作用,這種作用的特征是大量產生氧自由基(OFR)。痤瘡的嚴重性與OFR量相關。而且,痤瘡中角鯊烯(皮脂的脂質成分)會被氧化。

1.抗氧化作用

-材料與方法

正常人角質細胞用濃度0.032%(w/v活性物質)的白花菜提取物(GG)或10μg/ml的維生素C(參照抗氧化劑)處理24小時,之后混入H2DCF-DA探針(培養45分鐘)。

然后,用100μM的過氧化氫(H2O2)刺激角質細胞20分鐘。

通過測定熒光評價活性氧(ROS)的生成。

采用t-檢驗對結果進行統計分析。

-結果與結論

白花菜提取物抑制角質細胞在應答H2O2誘導的氧化應激中ROS的生成(表7),因此具有抗氧化效果。

表7:H2O2處理的角質細胞的ROS生成

2.抗脂質過氧化的保護

-材料與方法

Jurkat細胞系的細胞在濃度0.02%(w/v活性物質)的白花菜提取物(GG)或100μM的BHT(參照)以及對脂質過氧化特異的熒光探針C11-氟存在下預培養45分鐘。

然后將細胞用UVA+B輻射,然后在存在白花菜提取物或BHT下培養30分鐘。

培養后,采用流式細胞分析熒光強度(與氧化程度成反比)來評價脂質過氧化物的量。

采用t-檢驗對結果進行統計分析。

-結果與結論

白花菜提取物顯著的保護細胞抵抗由UV輻射引起的脂質過氧化作用(表8)。

表8:UV引起的脂質過氧化作用

A.4.治療作用:刺激角質細胞遷移

痤瘡損傷會導致難看的疤痕的形成。因此,痤瘡治療可以伴隨前治療作用。

-材料與方法

在單層正常人角質細胞上制造人工傷口。細胞用鈣黃綠素染色后,在濃度0.001%與0.005%(活性物質的重量/體積)的白花菜提取物(GG)或參照物(10ng/ml的EGF)存在下培養72小時。在0、24、48和72小時時,用顯微照像術監測角質細胞遷移,通過測定傷口表面面積定角質細胞遷移。附圖2顯示了,在0(T0)、24(T24)、48(T48)和72(T72)小時時,對照細胞或在濃度0.001%與0.005%(活性物質的重量/體積)的白花菜提取物或參照物(10ng/ml的EGF)存在下培養的細胞的照片,T0為傷口形成的時間。

采用t-檢驗對結果進行統計分析。

-結果與結論

白花菜提取物顯著刺激角質細胞遷移(表9,附圖2),48小時后傷口被全部覆蓋。

因此,白花菜提取物在皮膚愈合中支持表皮的再植過程。

表9:角質細胞遷移評價

B.其他生物學活性

B.1.抑制脂肪細胞中的脂肪生成

-材料與方法

正常人體脂肪細胞在濃度0.02%(活性物質的重量/體積)的白花菜提取物(GG)或參照物(20μM淺藍菌素)存在下培養1小時。培養后,加入放射性標記物[14C]-乙酸鹽,并將樣品放置過夜。

培養后,提取脂質,用液體閃爍法測定脂質中包含的放射性成分。

采用t-檢驗對結果進行統計分析。

-結果與結論

白花菜提取物顯著抑制脂肪細胞中脂質的新合成(表10)。

因此,該提取物具有減肥效果。

表10:脂肪細胞的脂肪生成評價

B.2.提高黑色素細胞的黑色素生成

-材料與方法

正常人體表皮黑色素細胞在濃度0.002%和0.01%(活性物質的重量/體積)的白花菜提取物(GG)以及10-7的NDP-MSH(刺激黑色素合成)存在下培養240小時。

培養之后,提取細胞中的黑色素,采用分光光度法測定黑色素。

采用t-檢驗對結果進行統計分析。

-結果與結論

白花菜提取物顯著刺激和加強NDP-MSH對黑色素生成的影響(表11)

因此,該提取物具有蛋白著色效果。

表11:黑色素細胞的黑色素生成

B.3.對內皮細胞活性的篩選

-材料與方法

人毛細血管內皮細胞用濃度0.01%和0.02%(活性物質的重量/體積)的白花菜提取物(GG)處理24小時。

培養之后,采用PCR陣列通過實時-RT-PCR分析不同標記物的基因表達。

-結果與結論

對血管內皮細胞的篩選結果可能表明白花菜提取物(表12):

-抑制促進血管新生分子的基因表達:胎盤生長因子(PGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)亞基B以及血管內皮生長因子受體-3(VEGFR3)。

-刺激抗血管生成分子的表達:血小板反應蛋白-1和內皮細胞抑制素。

-刺激血管收縮相關分子的表達:鈣調素和內皮素-1。

→這些結果支持了提取物對血管生成與擴張的抑制作用,因此白花菜提取物表現出抗紅膚色的活性。

-刺激與血管強度/彈性相關分子的表達:α平滑肌肌動蛋白(αSMA)和肌鈣蛋白-1。

-刺激防御分子的表達:血紅素氧合酶-1(通過防止自由血紅素參與預氧化反應的保護作用)和硫氧還原酶(修復蛋白的氧化性損傷)。

→這些結果支持了白花菜的加強和保護血管壁的作用。

表12:通過PCR陣列在內皮細胞上的活性篩選

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本文標題:白花菜地上部分提取物及包含其的化妝品、皮膚病學或藥物組合物.pdf
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