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一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液及其制備方法.pdf

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一種 橄欖油 脂肪 注射液 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310638974.8

申請日:

20131204

公開號:

CN103690478A

公開日:

20140402

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K9/08,A61K36/48,A61K47/12,A61K47/24,A61P3/02 主分類號: A61K9/08,A61K36/48,A61K47/12,A61K47/24,A61P3/02
申請人: 廣東嘉博制藥有限公司
發明人: 彭創業,蔡文堅,岳峰,黃健鵬
地址: 511517 廣東省清遠市高新技術產業開發區生物醫藥城
優先權: CN201310638974A
專利代理機構: 廣州粵高專利商標代理有限公司 代理人: 羅曉林;李志強
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310638974.8

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法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明公開了一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液,由橄欖油、大豆油、油酸、pH調節劑、純化卵磷脂、甘油和注射水組成,各組分含量為橄欖油140~170mg/ml、大豆油30~60mg/ml、油酸0.0002~0.0025mg/ml、純化卵磷脂0.005~0.02mg/ml、甘油20~28mg/ml,其中,pH調節劑至注射劑pH值為7.0~9.5。本發明還公開了一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的制備方法,該方法操作流程簡單,通過控制均質壓力、時間、溫度和充氮等工藝,使產品乳粒大小均勻,且氧化指標、無菌及其他相關指標均達標,產品的穩定性好,解決了乳粒的氧化指標易超標和放置長時間易聚集的問題。

權利要求書

1.一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液,由橄欖油、大豆油、油酸、pH調節劑、純化卵磷脂、甘油和注射水組成,該注射劑各組分組成為:橄欖油?????????????????140~170?mg/ml大豆油?????????????????30~60mg/ml油酸????????????????????0.0002~0.0025mg/ml純化卵磷脂???????????0.005~0.02mg/ml甘油????????????????????20~28mg/ml?pH調節劑????????????加至注射劑pH值為7.0~9.5。2.根據權利要求1所述的含橄欖油長鏈脂肪乳注射液,其特征在于:所述pH調節劑為氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉或油酸鈉。3.一種根據權利要求1或2所述的含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的制備方法,包括以下步驟:1)將橄欖油與大豆油過濾后投入配制罐中,開啟搗碎機攪拌,同時溫度控制在30~60℃,加入純化卵磷脂,搗碎至完全溶解,再加入油酸,繼續攪拌3~10min,得到油相;2)將甘油與注射水加入配制罐中攪拌均勻,過濾,再加入pH調節劑調節pH值至7.0~9.5,得到水相;3)將油相加入水相中,攪拌10~40min,得到初乳液;4)采用高壓均質機對初乳液均質6次以上,得到藥液,其中,均質過程中的溫度為30~60℃、一級壓力為3000~8000psi、二級壓力為1000~2000psi;5)將藥液進行罐裝、壓塞、扎蓋封口工藝,再采用旋轉滅菌方式滅菌,滅菌溫度為115~125℃,滅菌時間為8~30min,得到含橄欖油長鏈脂肪乳注射液。4.根據權利要求3所述的含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的制備方法,其特征在于:所述油相制備步驟至罐裝步驟過程中均在充氮環境中進行。

說明書

技術領域

本發明涉及醫藥制劑技術領域,具體涉及一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液,本發明還涉及該含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的制備方法。

背景技術

脂肪乳注射液作為腸外營養支持的重要組成部分,是重要的能量來源,同時還提供必需脂肪酸及脂溶性維生素,具有重要的代謝功能。目前臨床應用最多的脂肪乳劑是基于大豆油的長鏈脂肪乳劑和中長鏈脂肪乳劑,大豆油中含有的脂肪酸中約62%為多不飽和脂肪酸,大量輸注多不飽和脂肪酸會導致免疫細胞功能降低,增加患者的感染風險。另外,長期運輸腸外營養帶來的脂質過載,過量葡萄糖以及細菌增殖等導致發生肝功能障礙的風險增加,同時某些營養素的缺乏(如EFA、VitE等)也是導致肝功能障礙的原因。

含橄欖油的長鏈脂肪乳注射液一般將其命名為長鏈脂肪乳注射液(OO),長鏈脂肪乳注射液(OO)是由橄欖油和大豆油以約4∶1的比例混合而成的脂肪乳劑,并已應用于臨床(商品名ClinOleic,Clintec?Baxter,Round?Lake/Deerfield,IL,USA),目前長鏈脂肪乳注射液(OO)的應用已占脂肪乳注射液的20%,于2007年由比利時百特公司進口至我國,商品名為克凌諾,產品基本屬性為:必需脂肪酸含量20%,甘油含量22.0~24.0g/L,目前國內尚無生產該類藥品。

現有技術的長鏈脂肪乳注射液(OO)配方為:每100ml含橄欖油和大豆油20.00g,相當于必需脂肪酸含量4.00g,含卵磷脂1.20g,甘油2.25g,油酸鈉0.03g,該長鏈脂肪乳注射液易分層,甲氧基苯胺值過高,溶血磷脂不符合規定要求。此外,專利號為200810115380.8的中國專利公開了一種脂肪乳注射液及其制備方法,其制備流程為:水相的制備-油相的制備-初乳-均質五次。然而該制備方法的制備溫度高,均質次數少,未能有效控制油脂類氧化,不能將大于5μm乳粒控制至合適范圍內,乳粒大小不均,且易分層,各項指標不合格。基于以上背景,研究成熟的一套含橄欖油的脂肪乳注射液制備方法顯的尤為必要。

發明內容

本發明的目的在于提出一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液,該注射液的穩定性好,乳粒均勻,解決了乳粒的氧化指標易超標和放置長時間易聚集的問題。

為了解決現有技術問題,本發明是通過以下技術方案實現的。

一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液,由橄欖油、大豆油、油酸、pH調節劑、純化卵磷脂、甘油和注射水組成,該注射劑各組分組成為:

橄欖油???????????????140~170?mg/ml

大豆油???????????????30~60mg/ml

油酸?????????????????0.0002~0.0025mg/ml

純化卵磷脂???????????0.005~0.02mg/ml

甘油?????????????????20~28mg/ml?

pH調節劑????????????加至注射劑pH值為7.0~9.5。

所述pH調節劑為氫氧化鈉、磷酸氫二鈉、檸檬酸鈉或油酸鈉。

本發明還提供了一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射劑的制備方法,包括以下步驟:

1)將橄欖油與大豆油過濾后投入配制罐中,開啟搗碎機攪拌,同時溫度控制在30~60℃,加入純化卵磷脂,搗碎至完全溶解,再加入油酸,繼續攪拌3~10min,得到油相;

2)將甘油與注射水加入配制罐中攪拌均勻,過濾,再加入pH調節劑調節pH值至7.0~9.5,得到水相;

3)將油相加入水相中,攪拌10~40min,得到初乳液;

4)采用高壓均質機對初乳液均質6次以上,得到藥液,其中,均質過程中的溫度為30~60℃、一級壓力為3000~8000psi、二級壓力為1000~2000psi;

5)將藥液進行罐裝、壓塞、扎蓋封口工藝,再采用旋轉滅菌方式滅菌,滅菌溫度為115~125℃,滅菌時間為8~30min,得到含橄欖油長鏈脂肪乳注射液。

所述油相制備步驟至罐裝步驟過程中均在充氮環境中進行。

與現有技術相比,本發明的有益效果如下:?

(1)本發明通過產品pH值、均質的壓力、時間等參數的控制,使產品乳粒大小均勻、外觀分層等得以解決,產品加入乳劑穩定劑油酸,能有效保證產品的穩定性。

(2)通過全程通氮工藝,使產品的氧化水平大大降低,甲氧基苯胺值能得到控制。

(3)通過控制滅菌F0≥8,使產品在微生物風險大大降低的前提下,減少輔料的水解,溶血磷脂控制在范圍內。

(4)本發明產品采用純化卵磷脂,能在較低壓力及溫度下,形成粒徑均勻、穩定、氧化指數較低的安全的產品。

具體實施方式

本發明揭示了一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液,由橄欖油、大豆油、油酸、pH調節劑、純化卵磷脂、甘油和注射水組成,該注射劑各組分組成為:

橄欖油???????????????140~170?mg/ml

大豆油???????????????30~60mg/ml

油酸?????????????????0.0002~0.0025mg/ml

純化卵磷脂???????????0.005~0.02mg/ml

甘油?????????????????20~28mg/ml?

pH調節劑????????????加至注射劑pH值為7.0~9.5。

本發明含橄欖油長鏈脂肪乳注射液中必需脂肪酸的含量為40?mg/ml左右,注射液不易分層,乳粒大小均勻,乳液中甲氧基苯胺值、溶血磷脂均符合規定要求,放置長時間而不易聚集,產品質量良好。

本發明還揭示了一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的制備方法,包括以下步驟:

1)將橄欖油與大豆油過濾后投入配制罐中,開啟搗碎機攪拌,同時溫度控制在30~60℃,加入純化卵磷脂,搗碎至完全溶解,再加入油酸,繼續攪拌3~10min,得到油相;

2)將甘油與注射水加入配制罐中攪拌均勻,過濾,再加入pH調節劑調節pH值至7.0~9.5,得到水相;

3)將油相加入水相中,攪拌10~40min,得到初乳液;

4)采用高壓均質機對初乳液均質6次以上,得到藥液,其中,均質過程中的溫度為30~60℃、一級壓力為3000~8000psi、二級壓力為1000~2000psi;

5)將藥液進行罐裝、壓塞、扎蓋封口工藝,再采用旋轉滅菌方式滅菌,滅菌溫度為115~125℃,滅菌時間為8~30min,得到含橄欖油長鏈脂肪乳注射液。

所述油相制備步驟至罐裝步驟過程中均在充氮環境中進行。

本發明方法通過加入乳劑穩定劑,控制均質的壓力、時間、溫度、過程充氮等參數,使產品的乳粒大小均勻、各項指標合格、外觀分層等得以解決,注射劑在2?年內的穩定性得以保證,解決了乳粒的氧化指標易超標和放置長時間易聚集的問題。

此外,本發明所使用的高壓均質機為現有技術,加水至全量、罐裝、壓塞和扎蓋封口等工藝均為現有技術,故沒有一一詳細贅述。

為了本領域技術人員的理解,以下結合具體實施例對本發明做進一步詳細的描述。

實施例1

一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的制備方法,包括以下步驟:

1)將330g橄欖油與70g大豆油過濾后投入配制罐中,開啟搗碎機攪拌,同時溫度控制在30℃,加入40g純化卵磷脂,搗碎至完全溶解,再加入0.5g油酸,繼續攪拌6min,得到油相;

2)將40g甘油與適量注射水加入配制罐中攪拌均勻,過濾,加注射水至2L,再加入pH調節劑調節pH值至9.5,得到水相;

3)將油相加入水相中,攪拌25min,得到初乳液;

4)采用高壓均質機對初乳液均質14次,得到藥液,其中,均質過程中的溫度為30℃、一級壓力為3000psi、二級壓力為1000psi;

5)將藥液進行罐裝、壓塞、扎蓋封口工藝,再采用旋轉滅菌方式滅菌,滅菌溫度為115℃,滅菌時間為30min,燈檢,包裝,得到含橄欖油長鏈脂肪乳注射液。

實施例2

一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的制備方法,包括以下步驟:

1)將320g橄欖油與80g大豆油過濾后投入配制罐中,開啟搗碎機攪拌,同時溫度控制在40℃,加入30g純化卵磷脂,搗碎至完全溶解,再加入1.0g油酸,繼續攪拌10min,得到油相;

2)將45g甘油與適量注射水加入配制罐中攪拌均勻,過濾,加注射水至2L,再加入pH調節劑調節pH值至8.5,得到水相;

3)將油相加入水相中,攪拌40min,得到初乳液;

4)采用高壓均質機對初乳液均質10次,得到藥液,其中,均質過程中的溫度為40℃、一級壓力為4000psi、二級壓力為1200psi;

5)將藥液進行罐裝、壓塞、扎蓋封口工藝,再采用旋轉滅菌方式滅菌,滅菌溫度為121℃,滅菌時間為12min,燈檢,包裝,得到含橄欖油長鏈脂肪乳注射液。

實施例3

一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的制備方法,包括以下步驟:

1)將300g橄欖油與100g大豆油過濾后投入配制罐中,開啟搗碎機攪拌,同時溫度控制在50℃,加入20g純化卵磷脂,搗碎至完全溶解,再加入2.0g油酸,繼續攪拌3min,得到油相;

2)將50g甘油與適量注射水加入配制罐中攪拌均勻,過濾,加注射水至2L,再加入pH調節劑調節pH值至8.0,得到水相;

3)將油相加入水相中,攪拌10min,得到初乳液;

4)采用高壓均質機對初乳液均質8次,得到藥液,其中,均質過程中的溫度為50℃、一級壓力為6000psi、二級壓力為1500psi;

5)將藥液進行罐裝、壓塞、扎蓋封口工藝,再采用旋轉滅菌方式滅菌,滅菌溫度為115℃,滅菌時間為30min,燈檢,包裝,得到含橄欖油長鏈脂肪乳注射液。

實施例4

一種含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的制備方法,包括以下步驟:

1)將280g橄欖油與120g大豆油過濾后投入配制罐中,開啟搗碎機攪拌,同時溫度控制在60℃,加入10g純化卵磷脂,搗碎至完全溶解,再加入4.0g油酸,繼續攪拌5min,得到油相;

2)將50g甘油與適量注射水加入配制罐中攪拌均勻,過濾,加注射水至2L,再加入pH調節劑調節pH值至9.0,得到水相;

3)將油相加入水相中,攪拌30min,得到初乳液;

4)采用高壓均質機對初乳液均質6次,得到藥液,其中,均質過程中的溫度為60℃、一級壓力為8000psi、二級壓力為2000psi;

5)將藥液進行罐裝、壓塞、扎蓋封口工藝,再采用旋轉滅菌方式滅菌,滅菌溫度為125℃,滅菌時間為8min,燈檢,包裝,得到含橄欖油長鏈脂肪乳注射液。

對比例

專利號為200810115380.8的中國專利公開了一種中脂肪乳注射液的制備方法,按以下步驟實施:

(1)稱取50g甘油、0.8g油酸鈉加50%注射用水,攪拌使溶解,配成水溶液,用NaOH調節pH值至10.5作為水相,80℃保溫備用;

(2)稱取320g橄欖油和80g大豆油,攪拌均勻,作為油相,80℃保溫備用;

(3)將24.0g卵磷脂加至油相,攪拌至溶解,在轉速3000r/min的攪拌速度下,將油相緩緩加入至水相中,直至加入完畢;繼續攪拌30min,制得初乳;

(4)用氫氧化鈉溶液調節初乳pH值至9.5,用注射液用水稀釋定容至2L,轉移至高壓勻質機中,880bar條件下,溫度為50℃,高壓循環5次得乳劑,制備過程中全程通氮氣保護;制得的乳劑過3μm濾膜過濾,充氮氣,灌封,121℃旋轉水浴滅菌15min,得脂肪乳注射液。

對實施例1~4與對比例所得的含橄欖油長鏈脂肪乳注射液的各項指標進行測試,測試結果如表2所示:

檢查項目 實施例1 實施例2 實施例3 實施例4 對比例 外觀 乳白色均勻乳狀液 乳白色均勻乳狀液體 乳白色均勻乳狀液體 乳白色均勻乳狀液體 乳白色均勻乳狀液體 pH 8.1 8.1 7.9 7.2 8.6 游離脂肪酸(mmol/L) 1.7 1.8 1.8 1.9 2.7 甲氧基苯胺值 1.3 1.5 1.4 1.3 3.5 溶血磷脂(mg/ml) 0.4 0.5 0.48 0.45 0.7 粒徑(μm) 0.28 0.29 0.28 0.30 0.33 是否有大于5μm顆粒 無 無 無 無 有 含菌狀況 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 符合規定 必需脂肪酸含量% 20.4 20.2 19.9 19.6 20.2

表2:含橄欖油長鏈脂肪乳注射液各項指標測試結果。

對實施例1所得的含橄欖油長鏈脂肪乳注射液進行以下試驗工作。

1)溶血試驗

紅細胞混懸液的制備:取家兔1只,自心臟取血10ml,置于裝有玻璃珠的三角瓶中,用竹簽攪拌去除纖維蛋白原,然后將血移入刻度離心管內,加入生理鹽水10ml,混勻后離心5min轉速為(2500rpm),傾去上清液,反復洗4次至上清液不呈紅色為止。量取血球,按其容積用生理鹽水配成紅細胞懸液。

測試方法:取潔凈試管7支并編號,1~5管分別加不同用量的藥液管,第6管為陰性對照管(NS),第7管為陽性對照管(蒸餾水)。依次加入紅細胞混懸液、生理鹽水或蒸餾水,混勻后,于37℃恒溫箱放置30min,然后分別加入不同量的藥液,其中,6、7號管不加藥,搖勻后,置于37℃恒溫箱中。開始每隔30min觀察一次,1h后,每隔1小時觀察一次,觀察3h,如溶液呈透明紅色,即表示溶血。如溶液中有棕紅色或紅棕色絮狀沉淀,表示有紅細胞凝聚作用,此時可用振蕩或玻片滴加生理鹽水法檢查是否真凝聚。當陰性對照管無溶血和凝聚發生,陽性對照管有溶血發生時,若受試物管中的溶液在3h內不發生溶血和凝聚,則受試物可以注射使用;若受試物管中的溶液在3h內發生溶血和(或)凝聚,則受試物不宜注射使用。

2)局部刺激性實驗——血管刺激性實驗

選擇健康無耳疾家兔6只,從消毒后的左耳緣靜脈緩慢本品推兔子,1天1次,連續給藥3d。右耳緣靜脈消毒后,同樣方法推注給予等體積的生理鹽水,1天1次,連續3d。于末次注射完后48h,先肉眼觀察注射部位的血管及周圍組織的變化,然后每組取4只動物以注射部位為中心,往近心端方向2cm處剪下(含血管)3~5?cm于甲醛溶液中固定、進行病理組織學檢查。如刺激性反應明顯,則剩余動物繼續觀察至第14天再進行組織病理學檢查,以了解刺激性反應的可逆程度。

3)豚鼠全身過敏試驗

取健康白色豚鼠24只,體重300~400g,雌雄各半,隨機分為4組,每組6只,分別為受試藥高劑量組、低劑量組、陽性對照5%卵蛋白(生理鹽水稀釋)組、陰性對照0.9%氯化鈉注射液組。各組豚鼠間日腹腔注射給藥致敏,連續3次,陽性對照組和陰性對照組豚鼠以相同方法注射。分別在末次致敏注射給藥后第12~14天各組行足背靜脈注射各組2倍濃度藥液來進行攻擊,試驗期間每日觀察動物狀態,初次致敏、末次致敏以及激發當日稱量每只動物體重,觀察給藥后30min內豚鼠有無豎毛、噴嚏、干嘔、咳嗽、呼吸困難、羅音、抽搐、虛脫或死亡等過敏反應。

4)大鼠被動皮膚過敏實驗(如大鼠不敏感可改為豚鼠)

抗血清制備:大鼠,12只,隨機分4組,每組3只,用于抗血清制備。分別為:5%卵蛋白(陽性藥)組,受試藥低劑量組、高劑量組和空白對照(NS)組。5%卵蛋白組,隔日每只大鼠后大腿肌肉注射5%卵蛋白0.5ml/100g大鼠,同時腹腔注射百日咳疫苗2×109ml/只,注射體積1ml/只,連續3~5次,其余各組隔日腹腔注射相應藥液3~5次,于末次給藥第14天時腹腔靜脈取血,低速離心,分離血清,置-20℃冰箱備用。

取同種大鼠24只,?隨機分為4組,每組6只,分別為:5%卵蛋白(陽性藥)組、受試藥低組、高劑量組和空白對照(NS)組。剃毛,在大鼠背中線兩側,距脊柱1.5cm處剪毛,每側3個點,間隔2cm。分別取上述相應抗血清按1∶2、1∶4、1∶8稀釋,依次分別取0.1ml皮內注射左右兩側,48h后按1ml/100g大鼠體重靜脈注射含0.5%伊文思藍的受試藥液低(1ml/只)、含0.5%伊文思藍的受試藥液高(1ml/只)、1%伊文思藍+5%卵蛋白氯化鈉注射液溶液(陽性對照組,1ml/只)、0.5%伊文思藍氯化鈉注射液(陰性對照組,1ml/只)。30min后斷頭處死動物,翻轉背部皮膚,用透明膠尺,分別測左右兩側同一對應點的藍色反應斑直徑,左右側匯總統計,比較藥物組與對照組的差異。

試驗項目 結果 溶血性 未引起家兔紅細胞溶血和凝集現象 刺激性 對家兔靜脈血管無明顯刺激性 全身過敏性 未引起對豚鼠的過敏反應

表3:實施例1實驗結果。

上述實施例中提到的內容并非是對本發明的限定,在不脫離本發明的發明構思的前提下,任何顯而易見的替換均在本發明的保護范圍之內。

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