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抗菌醫用導管.pdf

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抗菌 醫用 導管
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申請專利號:

CN201410024761.0

申請日:

20140120

公開號:

CN103751854B

公開日:

20150826

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61L29/16 主分類號: A61L29/16
申請人: 瞿介明,上海潤河納米材料科技有限公司
發明人: 瞿介明,陶志清,顧海斌,崔麗麗
地址: 200060 上海市徐匯區肇嘉浜路417弄14號201室
優先權: CN201410024761A
專利代理機構: 上海宏威知識產權代理有限公司 代理人: 金利琴
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201410024761.0

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摘要

本發明公開了一種抗菌醫用導管及其制備方法,抗菌醫用導管組分含有銀系無機抗菌材料和醫用高分子材料,其特征是:所述銀系無機抗菌材料主要包含磷酸鋯載銀;磷酸鋯載銀與醫用高分子材料的重量百分比例為:磷酸鋯載銀0.01%-10%;醫用高分子材料90%-99.99%;磷酸鋯載銀中銀元素的重量百分比含量為1-20%;磷酸鋯載銀具有理想的體積平均粒徑、粒度特征參數及比表面積;使本發明之抗菌醫用導管符合高安全性、廣泛的抗菌菌譜、高抗菌、抗菌組分緩釋、抗菌效果持續時間長、臨床使用安全、方便等特點適用于各類醫用導管需求。

權利要求書

1.一種抗菌醫用導管,其組分含有銀系無機抗菌材料和醫用高分子材料,其特征是:所述銀系無機抗菌材料主要包含磷酸鋯載銀;所述磷酸鋯載銀與所述醫用高分子材料的重量百分比例為:磷酸鋯載銀0.01%-10%;醫用高分子材料90%-99.99%;所述磷酸鋯載銀中銀元素的重量百分比含量為1-20%;所述磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.3-10μm;所述磷酸鋯載銀之粒度特征參數為d(0.1)=0.3-2μm;d(0.5)=0.3-5μm;d(0.9)=0.3-10μm;所述磷酸鋯載銀的比表面積為1-20m/g。2.根據權利要求1所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀的重量百分比與所述醫用高分子材料的重量百分比例為:磷酸鋯載銀0.1%-8%;醫用高分子材料92%-99.9%。3.根據權利要求2所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀的重量百分比與所述醫用高分子材料的重量百分比例為:磷酸鋯載銀0.5%-5%;醫用高分子材料95%-99.5%。4.根據權利要求1所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀中銀元素的重量百分比含量為2-15%。5.根據權利要求4所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀中銀元素的重量百分比含量為4-10%。6.根據權利要求1所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.4-5μm。7.根據權利要求6所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.5-3μm。8.根據權利要求1所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀之粒度特征參數為d(0.1)=0.3-1.5μm;d(0.5)=0.4-3μm;d(0.9)=0.5-8μm。9.根據權利要求8所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀之粒度特征參數為d(0.1)=0.4-1μm;d(0.5)=0.5-2μm;d(0.9)=0.6-5μm。10.根據權利要求1所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀的比表面積為1.5-15m/g。11.根據權利要求10所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述磷酸鋯載銀的比表面積為2-10m/g。12.根據權利要求1所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述醫用高分子材料可選自醫用塑料或醫用硅橡膠。13.根據權利要求12所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述醫用塑料可選自聚氨酯(PU)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)或聚乙烯(PE);所述醫用硅橡膠可選自二甲基硅橡膠、甲基乙基硅橡膠、甲基苯基乙烯基硅橡膠或氟硅橡膠。14.根據權利要求1所述的抗菌醫用導管,其特征是,所述的抗菌醫用導管可進一步含有選自硫酸鋇、碳酸鈣、鈦白粉和色粉或是它們的組合之填料。15.一種制備抗菌醫用導管的方法,所述方法是先行制備磷酸鋯載銀之后,再將所述磷酸鋯載銀與醫用高分子材料制成所述抗菌醫用導管,其特征是包含以下步驟:(1)提供一晶相單一的磷酸鋯;(2)以烷胺類化合物對所述磷酸鋯進行預插層,將所述烷胺類化合物插入所述晶相單一的磷酸鋯,取得層間距增加的插層磷酸鋯產物;(3)對所述插層磷酸鋯產物與銀離子進行交換,從而得到磷酸鋯載銀;以及(4)將所述磷酸鋯載銀與所述醫用高分子材料制備所述抗菌醫用導管;其中,根據所述方法制備得的所述磷酸鋯載銀具有銀元素的重量百分比含量為1-20%;所述磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.3-10μm;所述磷酸鋯載銀之粒度特征參數為d(0.1)=0.3-2μm;d(0.5)=0.3-5μm;d(0.9)=0.3-10μm;所述磷酸鋯載銀的比表面積為1-20m/g;所述方法使所述磷酸鋯載銀在所述抗菌醫用導管的重量百分比例為0.01%-10%;以及所述醫用高分子材料的重量百分比例為90%-99.99%。16.根據權利要求15所述的制備抗菌醫用導管的方法,其特征是,所述烷胺類化合物組分是選自正丁胺、正丙胺和它們的組合。

說明書

技術領域

本發明屬于醫療器械技術領域,涉及一種抗菌醫用導管,尤其涉及一種含銀系無機抗材料的抗菌醫用導管。

背景技術

抗菌的概念、技術及產品已在日常生活中廣泛應用;對于醫療應用而言,抗菌醫療器材和產品更是極為重要不可或缺。其中,醫用導管早已是醫療行為的必需品,通常需要植入人體進行創傷性診療,例如在血管內留置導管、中心靜脈置管、于泌尿道治療中使用導尿管、氣管插管,都是在一般醫療作業必要且頻繁進行的醫療行為。除上述傳統醫用導管外,隨著醫療技術快速進展,多管腔及復合管路型式的導管也陸續產生,且置留于體內的時間相對增長,亦已成為了現今進行血流監測、輸液、血液透析、給藥以及靜脈營養支持等醫療行為的重要工具,顯示了醫用導管的運用和需求劇烈增加。

然而,使用醫用導管的使用總是伴隨著感染的風險,例如,導管相關血流感染(catheter-related?bloodstream?infections),是多種部位院內感染中最常見的感染種類,醫用導管已經成為并發導管相關性院內感染的重要因素,尤其是免疫缺陷或糖尿病患者、嬰幼兒、老年人等更易發生導管相關感染。

舉例而言,尿路感染約占院內感染的40%,是最常見的院內感染之一而其中與導管相關的感染約占50%左右。在導尿管的使用過程中,通常一次簡單導尿后菌尿癥的發生率約為1%-5%,反復多次導尿時,菌尿癥的發生率約達50%,而若導尿時間超過14天,尿路感染發生率高達90%-100%。又如,住院病人中約有30%-50%需要接受經靜脈補液或其他相關治療,靜脈導管置管后導致血液系統感染是最主要和常見的并發癥。另外也有報導指出,血管內導管相關感染是危重患者病情惡化與死亡的主要原因之一。在美國,每年在治療中要消耗近500萬根中心靜脈導管(CVC),與導管相關的感染超過80萬例,由此產生的額外抗感染等治療費用高達數百億美元。還如,氣管插管是搶救急慢性呼吸衰竭的重要措施和手段,氣管插管后,因氣管、支氣管與外環境的直接接觸,失去了鼻道和口咽的防御作用,并在氣管插管表面往往會形成細菌生物被膜(biofilm),也易發生院內感染。

由此可見,具有抗菌或抗病原體的醫用導管可幫助減少上述感染風險,因此,提升醫用導管的抗菌性,避免病原體經由導管直接或間接造成感染,并且提供各種能長時間維持抗菌性能的醫用導管,是急迫需要解決的問題。

鑒于上述情況,目前的抗菌醫用導管主要有以下幾種,但各具其使用限制及尚未克服的缺陷,說明如下:

1、涂層型抗菌醫用導管:醫用導管表面鍍有抗菌劑或者依靠黏膠劑將抗菌劑涂覆在一用導管表面。主要制備方法是將抗菌材料分散到硅油或其他材料中,再鍍膜或者涂覆到醫用導管表面。這種導管的缺陷是涂層容易脫落,抗菌物質緩釋性差,抗菌效果不能持久,而且涂層的脫落是潛在的危險因素,安全性較低。

2、浸漬滲透型抗菌醫用導管:將醫用導管浸漬于季銨鹽、抗生素或其他抗菌劑,使抗菌物質滲入醫用導管。這種導管的缺陷是抗菌物質釋放不均勻,前期釋放量大,抗菌效果持續時間短,僅7天左右,且同樣存在安全隱患。

3、摻入抗菌劑至醫用導管:采用蒙脫土等多孔材料作為負載材料吸附有機抗菌劑,再將該負載材料加入到硅橡膠中制成醫用導管。該種抗菌導管的抗菌菌譜較窄,抗菌物質釋放過快,抗菌效果持續性較差,保存期限較短。另外,其抗菌劑耐溫性差,只能應用于硅橡膠抗菌導管,局限性大。

顯見,上述抗菌醫用導管的安全性較低、抗菌持續時間較短(時效性短)、抗菌菌譜較窄、保存期限較短、材質方面限制較大、抗菌劑本身存在剝落或釋放不均勻或是釋放過快的風險和弊端。

關于抗菌的議題仍是本技術領域極為關注的焦點。除了上述抗菌醫用導管外,已知銀、銅、鋅等金屬離子具有抗菌性能,并廣泛用于抗菌用途。其中,銀的抗菌效果主要依靠銀離子和細菌中的的-SH基團結合殺死細菌,對細菌不會產生耐藥性;而銀離子作為消毒劑和抗菌劑時,通常以硝酸銀的形態存在,但是以硝酸銀溶液形式使用,既不方便,其用途也受限;另外,銀離子暴露在熱和光中時是不穩定的,容易會還原成金屬銀,引起變色及長期穩定性方面的問題,因此,人們轉向開發含金屬離子的固體抗菌劑。

現今已發展出的固體抗菌劑技術主要利用無機載體來負載金屬離子,這類的無機載體材料包含離子交換型載體的沸石材料、蒙脫石;以及非離子交換型載體的氧化硅、氧化鋅等。結合銀系抗菌劑和無機載體所制備而得的銀系無機抗菌材料的性能表現仍有其限制,例如,沸石材料、蒙脫石等粘土礦物本身的骨架結構的耐酸性差,在酸性溶液中容易使銀離子溶出,因此導致抗菌效果沒有持續性;又如沸石系材料對于銀的負載量較低,因此如要達到足量的銀提供有效的抗菌效果,則必須提銀系無機抗菌材料的添加量,勢必影響醫用導管制品的機械性能,難以滿足載抗菌靜脈插管所要求的柔軟性與潤滑性。

此外,屬于離子交換型載體磷酸鋯材料近年也成為了無機載體的研發對象。通常來說,磷酸鋯之所以適用于載體的理由在于其層狀結構特征,有利于吸納負載抗菌金屬離子,且其具有耐熱性、耐化學品性、低熱膨脹性等優良特征。當磷酸鋯作為離子交換型載體時,主要有兩種微觀形貌,一種為等邊長的六面體,另一種為近似圓片狀,而采用磷酸鋯負載銀作為抗菌劑即是利用磷酸鋯的空隙結構,通過調整銀離子交換工藝,可以得到磷酸鋯載銀材料,具有高載銀量。一般而言,高載銀量的磷酸鋯載銀材料所制得的抗菌粉的負載銀元素重量百分比大于12%,此狀態下,磷酸鋯載銀材料所制得的抗菌粉具有廣譜抗菌性和優異的殺菌性能,其抗菌效果遠遠超出其他無機抗菌劑,同時具有緩釋性好、安全性好、加工適應性好、耐變色性能好等有機抗菌劑所無法比擬的特點。

然而,當應用銀系無機抗菌材料至醫用導管時,則必須考慮以下問題:

1、低添加量要求:如同上述高載銀量產生的抗菌效果與醫用導管制品的機械性能存有的矛盾情況。因此,因應抗菌靜脈插管的潤滑性和柔軟性的要求,銀系無機抗菌材料的添加量必須降低,才能避免對抗菌靜脈插管的潤滑性、柔軟性產生過大的影響,以滿足抗菌靜脈插管的機械性能要求。

2、高抗菌性能的要求:如前所述,由于銀系無機抗菌材料,在抗菌醫用導管中,只能以極低的量加入,而高抗菌性能對于醫用導管而言是非常重要的基礎要求,因此,采用的銀系無機抗菌材料必須具有極高抗菌性能以克服低添加量的問題。

3、極高的安全性能:抗菌醫用導管用于人體植入,在銀系無機抗菌材料或抗菌粉方面,要求其原料純度也非常高,并不可像一般導管產品,大量采用塑料分散劑進行加工。

4、理想的粉體粒度分布:由于銀系無機抗菌材料多半使用其超細粉體,為了降低對抗菌醫用導管柔軟度的影響,需要銀系無機抗菌粉具有超細的粒度和粒度窄分布才能降低對抗菌醫用導管基本性能的沖擊。

綜上所述,如何提供一高抗菌性、安全性并兼顧實用性能的抗菌醫用導管,成為了目前首要解決的問題。

發明內容

針對以上所述的使用安全性高、抗菌菌譜廣、抗菌效果好、抗菌組分緩釋、抗菌效果持續時間長、臨床使用安全、方便等對于醫用導管的需求,以及現有技術水平急迫需要克服的技術問題,本發明的目的是提供一種符合上述需求醫用導管。

根據本發明的目的,本發明所提出的醫用導管能在有限的磷酸鋯載銀材料添加量下達成高抗菌性且兼備上述理想性能,從而可減少更換醫用導管次數,臨床使用安全、方便,有效降低因使用醫用導管產生的導管相關性院內感染,顯著降低抗感染等相關醫療費用,節約醫療資源。

此外,本發明的技術方案結合了銀系抗菌組分和磷酸鋯無機載體,制備得出粒度分布特征優異的磷酸鋯載銀抗菌材料,將此磷酸鋯載銀抗菌材料摻入醫用導管材料中,可使醫用導管具有高抗菌性、緩釋、安全等特點。

本發明的目的可以通過以下技術方案來實施:提供一種抗菌醫用導管,其組分含有銀系無機抗菌材料和醫用高分子材料,其特征是:所述銀系無機抗菌材料主要包含磷酸鋯載銀;所述磷酸鋯載銀與所述醫用高分子材料的重量百分比例為:磷酸鋯載銀0.01%-10%;醫用高分子材料90%-99.99%;所述磷酸鋯載銀中銀元素的重量百分比含量為1-20%;所述磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.3-10μm;所述磷酸鋯載銀之粒度特征參數為d(0.1)=0.3-2μm;d(0.5)=0.3-5μm;d(0.9)=0.3-10μm;所述磷酸鋯載銀的比表面積為1-20m2/g。

根據前述的本發明抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀的重量百分比與所述醫用高分子材料的重量百分比例為:磷酸鋯載銀0.1%-8%;醫用高分子材料92%-99.9%。根據前述抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀的重量百分比與所述醫用高分子材料的重量百分比例為:磷酸鋯載銀0.5%-5%;醫用高分子材料95%-99.5%。

根據前述的本發明抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀中銀元素的重量百分比含量為2-15%。根據前述抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀中銀元素的重量百分比含量為4-10%。

根據前述的本發明抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.4-5μm。根據前述抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.5-3μm。

根據前述的本發明抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀之粒度特征參數為d(0.1)=0.3-1.5μm;d(0.5)=0.4-3μm;d(0.9)=0.5-8μm。根據前述抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀之粒度特征參數為d(0.1)=0.4-1μm;d(0.5)=0.5-2μm;d(0.9)=0.6-5μm。

根據前述的本發明抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀的比表面積為1.5-15m2/g。根據前述抗菌醫用導管,所述磷酸鋯載銀的比表面積為2-10m2/g。

根據所述的抗菌醫用導管,所述醫用高分子材料可選自醫用塑料或醫用硅橡膠。其中,所述醫用塑料可選自聚氨酯(PU)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)或聚乙烯(PE);所述醫用硅橡膠可選自二甲基硅橡膠、甲基乙基硅橡膠、甲基苯基乙烯基硅橡膠或氟硅橡膠。

根據所述的抗菌醫用導管,所述的抗菌醫用導管可進一步含有選自硫酸鋇、碳酸鈣、鈦白粉和色粉或或是它們的組合之填料。

根據前述本發明之目的和技術方案,本發明同時提出一種制備抗菌醫用導管的方法,

所述方法是先行制備磷酸鋯載銀之后,再將所述磷酸鋯載銀與醫用高分子材料制成所述抗菌醫用導管,其特征是包含以下步驟:

(1)提供一晶相單一的磷酸鋯;

(2)以烷胺類化合物對所述磷酸鋯進行預插層,將所述烷胺類化合物插入所述晶相單一的磷酸鋯,取得層間距增加的插層磷酸鋯產物;

(3)對所述插層磷酸鋯產物與銀離子進行交換,從而得到磷酸鋯載銀;以及

(4)將所述磷酸鋯載銀與所述醫用高分子材料制備所述抗菌醫用導管;

其中,根據所述方法制備得的所述磷酸鋯載銀具有銀元素的重量百分比含量為1-20%;所述磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.3-10μm;所述磷酸鋯載銀之粒度特征參數為d(0.1)=0.3-2μm;d(0.5)=0.3-5μm;d(0.9)=0.3-10μm;所述磷酸鋯載銀的比表面積為1-20m2/g;所述方法使所述磷酸鋯載銀在所述抗菌醫用導管的重量百分比例為0.01%-10%;以及,所述醫用高分子材料的重量百分比例為90%-99.99%。

根據所述的制備抗菌醫用導管的方法,其特征是,所述烷胺類化合物組分是選自正丁胺、正丙胺和它們的組合。

附圖說明

圖1現有磷酸鋯載銀產品之粉體粒度分布特征數據圖。

圖2根據本發明實施例1所得的磷酸鋯載銀的粉體粒度分布特征數據圖。

圖3根據本發明實施例2所得的磷酸鋯載銀的粉體粒度分布特征數據圖。

圖4根據本發明實施例3所得的磷酸鋯載銀的粉體粒度分布特征數據圖。

圖5根據本發明實施例4所得的磷酸鋯載銀的粉體粒度分布特征數據圖。

圖6根據本發明實施例5所得的磷酸鋯載銀的粉體粒度分布特征數據圖。

圖7根據本發明實施例6所得的磷酸鋯載銀的粉體粒度分布特征數據圖。

圖8根據本發明實施例7所得的磷酸鋯載銀的粉體粒度分布特征數據圖。

具體實施方式

首先說明,本發明采用的試劑、溶劑的來源沒有任何限制,任何商用的試劑、溶劑皆可作為原料,級別亦無特定限制。實驗或實施例中所用到的試劑、材料,除特別注明外,均來自于普通市場渠道。此外,如本文中無特別注明,以下使用關于“含量”和“比例”時所采用的百分比例%都是指重量百分比組成。

本發明的術語“抗菌”是一種廣義的防范微生物的衛生概念,其實質上泛指用于防止或減低存在于體外病源性微生物如細菌、霉菌、病毒等生物侵入體內導致活體感染風險的衛生概念,因此,本發明所提及的抗菌機理、相關技術與產品均涵蓋于此廣義的范疇內。本發明之“抗菌”特別著重于醫療過程中由醫用導管器材所引發的可能感染問題,相關概念與技術已是本技術領域人員所熟知,故不再重復說明。

以往在有機抗菌劑領域里,常適合于塑料和橡膠加工的抗菌劑主要有酚類化合物、有機金屬化合物、取代芳烴化合物、雜環化合物、胺類化合物等。具有代表性的種類包含:BCM(2-苯并咪唑氨基甲酸酯)、TBZ(2-(4-噻唑基)苯丙噻唑)、DCOIT(4,5-二氯-2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮)、三氯生(三氯羥基二苯醚)、8-羥基喹啉銅、OBPA(10,10′-氧代雙吩主呃呲)、IPBC(3-碘-2-炔丙基丁基氨基甲酸酯)、OPP(2-羥基聯苯)等。然而,這些有機抗菌劑應用于直接進入人體使用的醫用導管中使終具有安全性隱患,例如:上述的、BCM、DCOIT8-羥基喹啉銅具有皮膚刺激性;OBPA含砷,不能用作醫用導管抗菌劑。

另一方面,由于醫用導管制造時采用塑料加工,是不可或缺的工序,其中,更需要經過高溫工藝處理,而有機抗菌劑通常不耐熱。因此,本發明采用熱穩定性能良好的抗菌無機材料作為滿足塑料加工要求的耐熱型抗菌材料,并提出一種符合高度的生物安全性、性能穩定的理想醫用導管。

然而,抗菌無機材料的活性組分多半為金屬離子,例如:砷離子(As2+)、銻離子(Sb2+)、鎘離子(Cd2+)、硒離子(Se2+)、汞離子(Hg2+)、鋅離子(Zn2+)、銅離子(Cu2+)、銀離子(Ag+)等,但其中砷、銻、鎘、硒、汞等離子所引發的巨大毒性已直接排除這些類別的無機材料使用于人體插管材料的醫療器械領域。針對其馀的鋅離子、銅離子、銀離子,經實證考察,其于對于人的毒性強度排序為:鋅離子>銅離子>銀離子;而對感染源的細菌而言,其殺滅能力強度排序則為銀離子>銅離子>鋅離子。因此選用對人毒性低且安全,對細菌毒性卻高的的“銀離子”作為主要抗菌活性組分。

關于以銀離子為活性組分的抗菌劑,主要包括:“銀化合物”、“納米銀”和“載體銀”,各具特點與待克服的缺陷。具體說明如下。

銀化合物主要包含氯化銀、有機銀等,而銀化合物在塑膠加工過程中,銀離子容易還原成銀單質,導致抗菌活性下降和塑膠材料變色,十分不利于制備醫用導管材料。

納米銀是以銀單顆粒為活性組分的抗菌劑,其粒徑在1-50nm左右,在水中能以單分散狀態存在,但是,在塑料加工中,由于塑料加工設備無法將100nm以下的粒子分散,所以工業上無法解決納米銀的分散問題,阻礙了相關技術的進展。

載體銀則是以銀為活性組分,依靠載體結構負載銀元素作為抗菌劑,而載體包括二氧化鈦、沸石、玻璃、磷酸鋯等。其中,二氧化鈦載銀材料和沸石載銀材料發展最早。二氧化鈦載銀技術是以二氧化鈦顆粒作為基體,依靠納米技術將銀材料沉積到二氧化鈦表面的技術,這種技術生產的載體銀,其變色性能差,抗菌性能也較差。沸石載銀材料依靠沸石的空隙結構負載銀離子,其空隙較大,銀離子的溶出速度較快,銀離子很容易大量游離到載體表面,造成離子銀被還原成單質銀,導致抗菌性能降低和變色。玻璃載銀是依靠玻璃的晶格缺陷負載銀元素的材料,該材料其載銀量低,一般都在3%以下,導致其抗菌性能、耐變色性能較差。

另一方面,關于無機抗菌劑材料,其抗菌機理主要可分為兩大類:依靠光催化或依靠金屬離子本身活性達到抗菌性能,但光催化方式需要光源才能達到效果,使用上有其限制,又在醫用導管的實際使用上,顯然無法滿足這項光照需求,故光催化抗菌材料不適合用于醫用導管材料。

針對上述缺陷,本發明采用了磷酸鋯載銀,其空隙顯著小于沸石載體,在銀離子釋放速度上控制性好、釋放均勻、抗菌菌譜和活性較好、耐變色性能好、不需依賴光源、負載銀量的能力好,是比較理想的無機抗菌材料。

因此,本發明針對上述技術問題與需求所提出的技術方案是采用銀離子作為抗菌活性組分,并結合無機材料磷酸鋯,得出抗菌性能優異的銀系無機抗菌材料(磷酸鋯載銀),并將所述銀系無機抗菌材料與多種醫用高分子材料搭配使用,制出抗菌性能較傳統醫用導管更理想的醫用導管,為抗菌醫用導管技術領域的技術缺陷和需求與提出具體的解決方案。

以下詳細說明本發明所提出的技術方案,并對應舉出實驗例與實施例,以充分說明本發明之抗菌醫用導管所能達成的優異效果。

首先說明,本發明所提出的醫用導管,其組分含有銀系無機抗菌材料和醫用高分子材料,作為人體插管的醫用導管。其中,銀系無機抗菌材料主要包含磷酸鋯載銀。此處所謂的“磷酸鋯載銀”是指以磷酸鋯為基礎材料,以任何形式例如離子交換或吸附等方式,負載“銀”的成份所制得的材料。其中,磷酸鋯的種類與形貌基本上不加以限制;根據本發明優選的實施方式,磷酸鋯較優選的種類是具有三維層狀結構或孔隙結構的磷酸鋯,具有較好的吸附銀離子性能。

而上述“銀”的成份的種類包含銀元素、銀離子或含銀的鹽類,只要能實際具有抗菌性的含銀組分,均適用于本發明;而根據本發明優選的實施方式,以銀離子較為理想,可簡易利用離子交換方法負載至磷酸鋯上,具有方便操作的特點。

本發明所述抗菌醫用導管所采用的醫用高分子材料泛指所有慣用于制備導管的天然材料來源或人工制造的塑料、纖維、樹脂、橡膠、硅膠及其他彈性體。舉例而言,目前在醫療行業最常用的高分子材料是纖維和塑膠樹脂,其中PVC和PP塑膠原料較為普遍,其他材料包含:聚碳酸酯(PC)、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物,(ABS)、聚碳酸酯和丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物(PC/ABS)塑膠原料等。

具體而言,因為抗菌醫用導管的性能用途與使用對象,所述醫用高分子材料較優選是選自醫用塑料或醫用硅橡膠較為理想。其中,醫用塑料選自聚氨酯(PU)、聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)或聚乙烯(PE);所述醫用硅橡膠可選自二甲基硅橡膠、甲基乙基硅橡膠、甲基苯基乙烯基硅橡膠或氟硅橡膠。此外,本發明所述之抗菌醫用導管可進一步使用硫酸鋇、碳酸鈣、鈦白粉和色粉或是選自前述的硫酸鋇、碳酸鈣、鈦白粉和色粉相互組合所構成之填料,以進一步依不同種類抗菌醫用導管的制品(例如中心導管、導尿管、氣管插管)的需求調整其制品性能。

關于前述磷酸鋯載銀與所述醫用高分子材料,兩者于整體抗菌醫用導管中的重量百分比例為磷酸鋯載銀占醫用導管整體導管重量的0.01%-10%,且對應的醫用高分子材料占醫用導管整體導管重量的90%-99.99%;優選的比例為,占醫用導管整體導管重量的0.1%-8%,且對應的醫用高分子材料占醫用導管整體導管重量的92%-99.9%;更優選的比例為磷酸鋯載銀占醫用導管整體導管重量的0.5%-5%且對應的醫用高分子材料占醫用導管整體導管重量的95%-99.5%。

基于上述本發明之磷酸鋯載銀,針對銀的含量,由于前文已述及本發明不對“銀”的成份的種類加以限制,因此銀元素、銀離子或含銀的鹽類,只要能實際具有抗菌性的含銀組分,均適用于本發明。實際上,依照高抗菌性能的要求與導管機械性能之間的技術矛盾,銀系無機抗菌劑在抗菌醫用導管中,只能以極低的量加入,這就要求采用的銀系無機抗菌劑具有極高抗菌性能。因此,因應上述要求,本發明提供的解決方案是提供一種的磷酸鋯載銀,具有理想的銀元素的重量百分比含量(下稱為“載銀量”),本發明磷酸鋯載銀的載銀量為1-20%;優選2-15%;更優選4-10%。

為進一步說明本發之磷酸鋯載銀對于抗菌性能帶來的效果,首先說明現有市售常用的抗菌劑的抗菌性能概況。

首先,關于醫用導管的抗菌性能評估,由于臨床上由醫用導管造成細菌感染的主要菌種為大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和綠膿桿菌(銅綠假單胞菌)等,因此以下根據大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和綠膿桿菌這四個基本菌種,對磷酸鋯載銀的抗菌性能進行驗證。

另外,用以對照的是現有的常用有機抗菌劑,其中,TBZ對真菌和酵母菌的效果較好,對細菌的效果較差;三氯生(Triclosan)對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎桿菌和白色念珠菌的最低抑菌濃度(MIC)非常小,對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌在1ppm(μg/ml)以下,但對綠膿桿菌,其最低抑菌濃度大于1000ppm,幾乎沒有抗菌效果,抗菌菌譜狹窄;IPBC和OPP對真菌效果很好,但對細菌很差,如大腸桿菌的MIC值為1000ppm,金黃色葡萄球菌為200ppm。由此可見前述現常用有機抗菌劑抗菌菌譜較窄,不能滿足臨床所篩選的細菌范圍,很難滿足抗菌導管廣譜抗菌的要求。

為進一步說明本發之磷酸鋯載銀的于不同載銀量條件下對于其抗菌性能帶來的效果,以下述實驗例1說明。

實驗例1:本發明磷酸鋯載銀的抗菌性能

為檢驗磷酸鋯載銀于不同載銀量情況下的抗菌性能,分別針對載銀量為3.0%、6.0%、9.0%的磷酸鋯載銀進行了最低抑菌濃度測試(MIC)。測試方法為GB15979-2002《消毒技術規范》2.1.8.3最低抑菌濃度測試試驗(瓊脂稀釋法),測試菌種為大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌和綠膿桿菌。三種不同載銀量的載銀磷酸鋯抗菌粉的最低抑菌濃度測試結果如表1所示,其數值愈小表示對該菌種的抗菌能力越好。

針對無機抗菌劑的抗菌性能,目前國家標準:無機抗菌劑對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌的MIC測試要求為800ppm(即800μg/ml)。因此從表1的所呈現的測試結果可知,三種載銀量(3.0%、6.0%、9.0%)的抗菌性能均遠高于國家標準,可獲得十分理想的抗菌性能。

其中,載銀量為6.0%的磷酸鋯載銀的抗菌表現特別突出,載銀量為6.0%的磷酸鋯載銀的MIC明顯優于載銀量為3.0%的磷酸鋯載銀,且載銀量為6.0%的磷酸鋯載銀的MIC與載銀量為9%的磷酸鋯載銀的MIC相差不大。

值得注意的是,載銀量為6.0%的磷酸鋯載銀除了對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌、綠膿桿菌均有良好的抗菌性能外,載銀量為6.0%的磷酸鋯載銀對各測試菌種的MIC值接近,顯示其具有良好的廣譜抗菌性能和優秀的殺菌性能。因此,本發明載銀量為6.0%磷酸鋯載銀屬于較理想的實施條件。

表1、本發明所述不同載銀量之磷酸鋯載銀抗菌性能測試結果

根據上述資料,繼續針對載銀量為6.0%磷酸鋯載銀進行臨床菌株的抗菌性能評估。評估所采用的測試方法是參照GB15979-2002《消毒技術規范》2.1.8.3最低抑菌濃度測試試驗(瓊脂稀釋法),測試洋蔥假單胞菌,綠膿桿菌、大腸桿菌、嗜麥芽假單胞菌等標準菌種,同時對于臨床分離得到的三種菌種:表皮葡萄球菌#1、表皮葡萄球菌#2、表皮葡萄球菌#3進行最低抑菌濃度(MIC)試驗。試驗結果如表2.1與表2.2所示。

表2.1、本發明所述載銀量為6.0%磷酸鋯載銀對于標準菌種抗菌性能測試結果

表2.2、本發明所述載銀量為6.0%磷酸鋯載銀對于臨床菌種抗菌性能測試結果

從表2.1與表2.2的數據可知,載銀量為6.0%磷酸鋯載銀具有優異的抗菌菌譜(廣譜抗菌效果)和抗菌性能,顯示本發明所述之磷酸鋯載銀是理想的抗菌醫用導管的組分材料。尤其對照目前國家標準對于無機抗菌劑的要求為:無機抗菌劑對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、白色念珠菌的MIC要求為800μg/ml,本發明提出用于制備抗菌醫用導管的磷酸鋯載銀的抗菌粉抗菌性能比國家標準要高10倍,可確保以極低的添加量達到極高的抗菌性能。

因此,根據前述資料可知,本發明提供了一種克服既有技術問題的抗菌醫用導管,根據本發明將磷酸鋯用于醫用導管技術時,采用層狀磷酸鋯載銀技術,獲得高載銀量的磷酸鋯載銀的抗菌粉,可在實際用于制造醫用導管時,降低磷酸鋯載銀的抗菌粉的添加量。其中,磷酸鋯載銀的載銀量以為載銀量4-10%最優選,其中以載銀量6%磷酸鋯載銀的抗菌表現最突出。

此外,為了降低對抗菌醫用導管基本性能的沖擊,本發明提出的醫用導管的活性組分為超細粉體的磷酸鋯載銀,采用其制得的抗菌粉進行制備抗菌醫用導管的工序,具有理想的粉體粒度分布特征和比表面積性質,包含:微細的粒度和粒度窄分布;具體而言,本發明提出的磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.3-10μm,優選0.4-5μm,更優選0.5-3μm。本發明提出的磷酸鋯載銀粒度特征參數的d(0.1)數值為0.3-2μm,優選0.3-1.5μm,更優選0.4-1μm;d(0.5)數值為0.3-5μm,優選0.4-3μm,更優選0.5-2μm;d(0.9)數值為0.3-10μm,優選0.5-8μm,更優選0.6-5μm。本發明提出的磷酸鋯載銀的比表面積為1-20m2/g,優選1.5-15m2/g,更優選2-10m2/g。

再者,上述本發明提出的磷酸鋯載銀的粒徑特征顯示其粒度不僅微細且集中,更充分避免磷酸鋯載銀的粒徑落入可能對生物體產危害的納米尺度范圍,取得了材料改善與兼顧安全性之間的平衡。其理由在于,已知納米尺度的材料可以穿透血腦屏障、血眼屏障及血睪屏障,從而可能危害到生物體的安全。且研究表明納米材料可以在細胞水平、亞細胞水平、基因、蛋白水平及整體動物水平對生物產生影響。與同種物質微米級的顆粒比較,一般納米顆粒的生物活性更強,對機體的潛在危害也可能更大。因此根據本發明的磷酸鋯載銀粉體粒徑分布均大于0.3μm,利于排除公知納米尺度的材料對生物體安全產生危害的隱患,確保應用于醫用導管對人體安全性。

藉由上述本發明提出的磷酸鋯載銀,實現了降低磷酸鋯載銀的抗菌粉對抗菌醫用導管柔軟度的影響及對于人體的安全性能。藉由上述方案,本發明的醫用導管含有磷酸鋯載銀純度高且無需大量采用塑料分散劑進行加工,實現了醫用導管高安全性能的要求。

根據本發明所提出的技術方案,本發明磷酸鋯載銀的前述各項特點包含載銀量、體積平均粒徑、粒度分布特性、粒度特征參數、比表面積等,均是賦予本發明抗菌醫用導管理想性能的重要因素。

首先,本發明磷酸鋯載銀的優異粒度特性帶來了既有的抗菌醫用導管技術問題的解決方案,磷酸鋯載銀的粒度特性顯著的影響了磷酸鋯載銀的抗菌制品性能,使磷酸鋯的載銀量的需求降低,同時維持了其制成醫用導管之后的產品特性并達成良好的抗菌性能。具體而言,本發明提出的磷酸鋯載銀的體積平均粒徑為0.3-10μm;優選為0.4-5μm;更優選為0.5-3μm。前述體積平均粒徑顯示本發明之磷酸鋯載銀的顆粒細小,十分有利于負載銀離子,并及利于應用于后續的塑料加工或高溫處理等工序。

針對本發明之磷酸鋯載銀的粒度特性,以粒度特征參數d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)進行表征。關于粒度特征參數d(0.1)、d(0.5)、d(0.9)之定義,是本領域技術人員所熟知的顆粒或粉末材料按粒度分級,以估算各級粉末所占百分比粒的定義表征方式,不再于此詳述。簡言之,經由粒度分析所的之粒度特征參數之數值所指的定義分別為:d(0.1)之數值:檢測樣品總量里,10%含量顆粒的直徑小于d(0.1)之數值;d(0.5)之數值:檢測樣品總量里,50%含量顆粒的直徑小于d(0.5)之數值;d(0.9)之數值:檢測樣品總量里,90%含量顆粒的直徑小于d(0.9)之數值。

根據前述定義,依據本發明之磷酸鋯載銀,其粒度特征參數為d(0.1)=0.3-2μm、d(0.5)=0.3-5μm、d(0.9)=0.3-10μm;優選為d(0.1)=0.3-1.5μm、d(0.5)=0.4-3μm、d(0.9)=0.5-8μm;更優選為d(0.1)=0.4-1μm、d(0.5)=0.5-2μm、d(0.9)=0.6-5μm。此粒度特征參數顯示本發明之磷酸鋯載銀顆粒不僅細小,其分布狀況也均勻且集中,呈現了粒度窄分布的特點,有利于改善磷酸鋯載銀的分散性能。因此,在使用此種磷酸鋯載銀于制備本發明之抗菌醫用導管時,更可降低銀系無機抗菌材料添加對抗菌醫用導管柔軟度的影響。

針對不同粒度特性的磷酸鋯載銀對導管的性能產生的影響,如以現有技術于實際操作時進一步說明,其具體情況是:當磷酸鋯載銀的平均粒度為10-20μm且粒度分布幅度較廣時,磷酸鋯載銀粉體加入導管材料所制成的導管表面粗糙、硬度變大,制品性能不佳,甚至導致無法使用。

然而,根據前述本發明之磷酸鋯載銀,其平均粒度在0.3-10μm,并具有理想的粒度特征參數,這種磷酸鋯載銀制得的抗菌劑粉體加入導管材料所制成的導管表面光滑、硬度幾乎無變化,仍維持醫用導管所需的柔軟性能,可正常使用無虞。

本發明同時提出了一種制備抗菌醫用導管的方法,藉以達成優異的抗菌醫用導管效能。具體言之,本發明提出的制備抗菌醫用導管的方法是先行制備磷酸鋯載銀之后,再將所述結晶層距理想的磷酸鋯載銀與醫用高分子材料制成所述抗菌醫用導管,其方法步驟如下:

(1)提供一晶相單一的磷酸鋯;

(2)以烷胺類化合物對所述磷酸鋯進行預插層,將所述烷胺類化合物插入所述晶相單一的磷酸鋯,取得層間距增加的插層磷酸鋯產物;

(3)對所述插層磷酸鋯產物與銀離子進行交換,從而得到磷酸鋯載銀;以及

(4)將所述磷酸鋯載銀與所述醫用高分子材料制備所述抗菌醫用導管;

較佳的具體方案是,于制備磷酸鋯載銀時,進行預插層,是預先將烷胺類化合物組分作為引發劑,并將所述烷胺類化合物插入晶相單一的磷酸鋯進行改質,以取得層間距增加的預插層磷酸鋯產物,再利用所述預插層磷酸鋯產物與銀離子進行交換,從而得到磷酸鋯載銀。其中,前述烷胺類化合物組分是選自正丁胺、正丙胺和正丁胺、正丙胺的組合。

因此,根據前述方法制備得的所述磷酸鋯載銀具有銀元素的重量百分比含量為1-20%;且磷酸鋯載銀的具有以下表征:體積平均粒徑為0.3-10μm;磷酸鋯載銀之粒度特征參數為d(0.1)=0.3-2μm;d(0.5)=0.3-5μm;d(0.9)=0.3-10μm;磷酸鋯載銀的比表面積為1-20m2/g;以及,所述方法使所述磷酸鋯載銀在所述抗菌醫用導管的重量百分比例為0.01%-10%;且所述醫用高分子材料的重量百分比例為90%-99.99%。

再者,根據前述方法所起出的粒度特征相關的效果外,由于本發明采用的單一晶相的磷酸鋯,微結構上具有規則的層狀結構,層間距為7.6nm,電荷密度大,如采用這種形態的磷酸鋯,銀離子進入層間難度大,導致負載量偏低,影響了磷酸鋯載負載銀的性能與釋放效果。因此,根據本發明提出的方法,是采用了預插層處理的技術方案解決上述單一晶相的磷酸鋯所存有的缺陷。具體而言:本發明是利用預先插入烷胺類化合物(正丁胺、正丙胺)等組分作為引發劑并增加磷酸鋯層間距,重新調整層板排列后產出理想的預插層磷酸鋯產物,再與銀離子進行交換,從而得到高負載量的磷酸鋯載銀,因此,根據此方法所達成的銀離子負載方式,對于銀離子的負載為反應型,而非簡單的物理吸附,且由于這樣的改質所制得的磷酸鋯載銀的釋銀效果也得到了改善。藉由上述制造方法所得的磷酸鋯載銀達成了載銀量、高安全性高且能緩釋溶出銀離子的效果。

除了粒度分布特點外,本發明之磷酸鋯載銀的比表面積理想,可充分吸付足量的銀離子,同樣有利于制備抗菌醫用導管,并于制成抗菌醫用導管后,平穩釋放銀離子。要說明的是,本發明用于表征比表面積(specific?surface?area;單位m2/g)的參數是指是指多孔隙固體物質或粉體于單位質量所具有的表面積,為本領域技術人員所熟知,不在此詳述。具體來說,本發明之磷酸鋯載銀比表面積為1-20m2/g,優選1.5-15m2/g,更優選2-10m2/g。為進一步說明本發明之抗菌醫用導管具有緩釋銀離子之特征,請參見下述實驗例2之說明。

實驗例2:本發明抗菌醫用導管的銀活性成分緩釋效果

將載銀量為6%的磷酸鋯載銀分散在聚氨酯材料中,按1%的比例添加到醫用導管所使用的醫用高分子材料中,通過注塑工藝制成抗菌靜脈插管。接著,在導管中注入去離子水,將導管兩端密封,在常溫下保存30天后,將導管中水取出,采用ICP-AES法測試水中的銀含量,測試結果發現,水中游離的銀含量低于儀器測試下限30ppb,其銀離子的釋放量非常低,顯示緩釋效果與安全性。

為進一步說明本發明之抗菌醫用導管確實具有理想抗菌性能,節由下述實驗例3進行說明。

實驗例3:本發明抗菌醫用導管的抗菌活性驗證

將載銀量為6%的磷酸鋯載銀,按1%的比例添加到醫用導管所使用的醫用高分子材料中,制成內徑為3mm的導管;接著,將制成的醫用導管采用國際標準《ISO22196:2007塑料制品表面抗菌性能評價方法》之標準與抗菌活性的評價方法進行抗菌測試,確認其防止大腸桿菌和金黃色葡萄球菌滋生的效果(對大腸桿菌的抗菌活性值4.8、金黃色葡萄球菌的抗菌活性值5.2)。

為進一步說明本發明之抗菌醫用導管的生物安全性,節由下述實驗例4進行說明。

實驗例4:本發明磷酸鋯載銀的安全性能的評估

已知磷酸鋯載銀抗菌劑沒有致畸變性。將載銀量為6%的磷酸鋯載銀抗菌粉交由上海預防醫學研究院進行小鼠急性經口毒性實驗和兔子一次完整皮膚刺激性實驗。根據動物實驗結果顯示,磷酸鋯載銀對小鼠口服毒性的LDs為5000mg/kg,屬于實際無毒級;對白兔的皮膚刺激性為沒有一次完整皮膚刺激性。從測試結果顯示本發明磷酸鋯載銀抗菌粉具有高度的生物安全性能。

為進一步說明本發明之磷酸鋯載銀制備抗菌醫用導管的儲存穩定性,節由下述實驗例5進行說明。

實驗例5:本發明磷酸鋯載銀的儲存穩定性評估

取用本發明所提出的磷酸鋯載銀抗菌粉,分散于在水中呈中性,且不溶于水和有機溶劑,耐酸、鹽和弱堿,呈現高穩定性。

采用本發明所提出的磷酸鋯載銀抗菌粉進行紫外燈照射測試,結果顯示磷酸鋯載銀抗菌粉在紫外燈照射24小時不變色。

本發明所提出的磷酸鋯載銀抗菌粉在透光樣品瓶中存放兩年不變色。

本發明所提出的磷酸鋯載銀抗菌,耐溫測試結果顯示其耐溫性超400℃,可滿足塑料制品的加工要求,且加工過程不會產生變色的情形。

綜上所述,節由本發明所提出的技術方案,可獲得臨床上應用最為廣泛的緩釋型抗菌醫用導管,如抗菌導尿管、抗菌中心靜脈置管和抗菌氣管插管等。

以下更列舉出多項實施例,藉以更具體而充分地說明本發明所提出的技術方案。首先說明,下列實施例均根據本案優選實施方式:采用前述本發明之特征所界定之載銀量為4-10%的磷酸鋯載銀。關于醫用高分子材料,均是采用市售醫用級醫用塑膠導管材料,藉以制備各式抗菌醫用導管。

關于其系采用磷酸鋯進行銀離子交換方法原理所制得,其制備方法摘要如下:首先制備磷酸鋯:用可溶性鋯鹽(硫酸氧鋯、堿式碳酸鋯)、磷酸和氫氟酸為原料,在常壓條件下,反應溫度為60-90℃,反應時間2-4小時,得到磷酸鋯無機載體。接著進行銀絡合離子交換:將磷酸鋯加入硝酸銀溶液中攪拌2-4小時,然后控制溶液的pH值大于等于10,進一步進行銀離子交換。最后,在得到磷酸鋯載銀中加入分散劑大分子量聚烯烴,然后進行燒結,控制燒結溫度為980-1200℃,得到產品為白色粉末。上述條件摘要了制備本案發明的關鍵條件,其馀操作細節為常規精細化工流程,是本領域技術人員熟知的工藝,故不在此詳述。

需要強調的是,本發明可按需求不同載銀量的磷酸鋯載銀(例如,在有效的范圍內適當地降低載銀量,以降低成本或是改變醫用導管制品的機械性能)和不同的醫用導管材料搭配制成不同規格和型號的緩釋、有效、持久的抗菌醫用導管。

關于制備本發明抗菌醫用導管的具體方法是將磷酸鋯載銀摻入醫用高分子材料后制成,優選的方法包含:先將醫用高分子材料和磷酸鋯載銀共混制成母粒材料之后,再將此母粒材料進一步按常規工藝加工制成抗菌醫用導管;或是在醫用高分子材料的聚合過程中加入磷酸鋯載銀,取得一復合抗菌醫用導管材料之后,進一步按常規工藝將此復合抗菌醫用導管材料制成抗菌醫用導管。

為進一步說明本發明磷酸鋯載銀粒度分布的特點,首先舉出現有磷酸鋯載銀產品之粉體粒度分布特征數據圖如圖1所示;圖1顯示現有磷酸鋯載銀產品粒度分布廣而不均勻。以下進一步列舉多個實施例,以說明本發明之技術方案。

實施例1.制備醫用導管

首先,制得磷酸鋯載銀元素重量百分比為6%的磷酸鋯載銀粉末(即載銀量為6%的磷酸鋯載銀)。經分析該載銀量為6%的磷酸鋯載銀粉末的參數:體積平均粒徑為1.712μm;d(0.1)=0.893μm;d(0.5)=1.601μm;d(0.9)=2.708μm;比表面積4.15m2/g,如圖2所示,粒度分布集中且均勻。將該磷酸鋯載銀粉末作為銀系無機抗菌劑,按1%的比例添加到醫用高分子材料中,制成內徑為3mm的醫用導管。

實施例2.制備聚氨酯(PU)中心靜脈抗菌醫用導管

1.制備載銀量為4%的磷酸鋯載銀

制得載銀量為4%的磷酸鋯載銀的粉末(即載銀量為4%的磷酸鋯載銀)。經分析該載銀量為4%的磷酸鋯載銀粉末的參數:體積平均粒徑為1.887μm;d(0.1)=0.995μm;d(0.5)=1.725μm;d(0.9)=3.007μm;比表面積3.79m2/g,如圖3所示,粒度分布集中且均勻。

2.制備PU抗菌塑料母粒

將1公斤載銀量為4%的磷酸鋯載銀抗菌粉和3公斤硫酸鋇粉末共混,再加入到6公斤PU樹脂中,共混擠出加工,得到含磷酸鋯載銀抗菌粉為10%的PU抗菌塑料母粒。

3.制備中心靜脈導管

將5公斤PU抗菌塑膠母粒和45公斤PU原料共混,按常規通過相關制管工藝,制得中心靜脈抗菌醫用導管。

實施例3.制備聚氯乙烯(PVC)抗菌導尿管

1.制備載銀量為6%的磷酸鋯載銀

制得載銀量為6%的磷酸鋯載銀的粉末(即載銀量為6%的磷酸鋯載銀)。經分析該載銀量為6%的磷酸鋯載銀粉末的參數:體積平均粒徑為0.575μm;d(0.1)=0.301μm;d(0.5)=0.531μm;d(0.9)=0.918μm;比表面積13m2/g,如圖4所示,粒度分布集中且均勻。

2.將1公斤載銀量為6%的磷酸鋯載銀抗菌粉和99公斤PVC粉料共混,充分混合均勻,按常規通過導尿管生產工藝得到抗菌導尿管。

實施例4.制備聚氯乙烯(PVC)抗菌導尿管

1.制備載銀量為10%的磷酸鋯載銀

制得載銀量為10%的磷酸鋯載銀的粉末(即載銀量為10%的磷酸鋯載銀)。經分析該載銀量為10%的磷酸鋯載銀粉末的參數:體積平均粒徑為1.730μm;d(0.1)=0.853μm;d(0.5)=1.581μm;d(0.9)=2.834μm;比表面積4.24m2/g,如圖5所示,粒度分布集中且均勻。

2.制備PVC抗菌母粒

將1公斤載銀量為10%的磷酸鋯載銀抗菌粉和4公斤PVC粒子共混,通過雙螺桿擠出工藝,得到含磷酸鋯載銀抗菌粉為20%的抗菌PVC母粒。

3.制備抗菌導尿管

將5公斤抗菌PVC母粒和95公斤PVC切片共混,按常規通過導尿管生產工藝制得抗菌導尿管。

實施例5.制備硅橡膠抗菌醫用導管

1.制備載銀量為8%的磷酸鋯載銀

制得載銀量為8%的磷酸鋯載銀的粉末(即載銀量為8%的磷酸鋯載銀)。經分析該載銀量為8%的磷酸鋯載銀粉末的參數:體積平均粒徑為1.021μm;d(0.1)=0.501μm;d(0.5)=0.922μm;d(0.9)=1.696μm;比表面積7.24m2/g,如圖6所示,粒度分布集中且均勻。

2.將1公斤載銀量為8%的磷酸鋯載銀抗菌粉和99公斤硅橡膠生膠混合,按常規通過密煉工藝得銀系無機抗菌粉和生膠混合物,再按常規通過硫化制管工藝得到抗菌醫用管。

實施例6.制備聚氯乙烯(PVC)抗菌氣管插管

1.制備載銀量為10%的磷酸鋯載銀

制得載銀量為10%的磷酸鋯載銀的粉末(即載銀量為10%的磷酸鋯載銀)。經分析該載銀量為10%的磷酸鋯載銀粉末的參數:體積平均粒徑為1.895μm;d(0.1)=0.964μm;d(0.5)=1.733μm;d(0.9)=3.056μm;比表面積3.83m2/g,如圖7所示,粒度分布集中且均勻。

2.制備PVC抗菌母粒

將1公斤載銀量為10%的磷酸鋯載銀抗菌粉和4公斤PVC粒子共混,通過雙螺桿擠出工藝,得到銀系無機抗菌粉含量為20%的抗菌PVC母粒。

3.制備抗菌氣管插管

將5公斤抗菌PVC母粒和95公斤PVC切片共混,按常規通過氣管插管制備工藝制得抗菌氣管插管。

實施例7.制備抗菌氣管插管

1.制備載銀量為6%的磷酸鋯載銀

制得載銀量為6%的磷酸鋯載銀的粉末(即載銀量為6%的磷酸鋯載銀)。經分析該載銀量為6%的磷酸鋯載銀粉末的參數:體積平均粒徑為1.810μm;d(0.1)=0.866μm;d(0.5)=1.599μm;d(0.9)=2.978μm;比表面積4.17m2/g,如圖8所示,粒度分布集中且均勻。

2.將1公斤載銀量為6%的磷酸鋯載銀抗菌粉和99公斤PVC粉料共混,充分混合均勻,按常規通過氣管插管制備工藝得到抗菌氣管插管。

將上述時實施例所述之抗菌醫用導管進行有效期實驗,結果表明有效期超過兩年,顯示其長期儲存的穩定性。此外,動物實驗表明,使用本發明抗菌醫用導管,其抗菌效果可以持續三個月以上,實現優異的長期抗菌性能。

本發明抗菌醫用導管由于銀系無機抗菌劑摻合到醫用塑膠導管材料中,與醫用塑膠導管材料牢固嵌合,因此不會脫落,安全性好;本發明抗菌醫用導管的抗菌機理屬于接觸性殺菌,依靠銀離子和細菌的-SH結合殺死細菌,對細菌不會產生耐藥性,且具有緩釋性、廣譜性、加工適應性好、耐變色性能好等特點,是現有市售抗菌醫用導管所無法比擬的。

綜上所述,本發明抗菌醫用導管顯然符合“低添加量要求”、“高抗菌性能的要求”、“極高的安全性能”與“理想的粉體粒度分布”等要求。因此,本發明醫用導管安全性高、抗菌譜廣、抗菌效果持續時間長,臨床使用不必經常更換,安全、方便,可有效降低因使用醫用導管產生的導管相關性院內感染,顯著降低抗感染等相關醫療費用,節約醫療資源。

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