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CHUKRASONEB在擴血管藥物中的應用.pdf

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CHUKRASONEB 血管 藥物 中的 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310279116.9

申請日:

20130704

公開號:

CN103751175A

公開日:

20140430

當前法律狀態:

有效性:

有效

法律詳情:
IPC分類號: A61K31/365,A61P9/12,A61P9/10,A61P9/08 主分類號: A61K31/365,A61P9/12,A61P9/10,A61P9/08
申請人: 丁圣雨
發明人: 丁圣雨
地址: 210009 江蘇省南京市鼓樓區古平崗4號
優先權: CN201310279116A
專利代理機構: 江蘇銀創律師事務所 代理人: 何震花
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310279116.9

授權公告號:

法律狀態公告日:

法律狀態類型:

摘要

本發明提高Chukrasone B在制備擴血管藥物中的應用,所述的ChukrasoneB在制備降低血壓、抗心絞痛等血管疾病藥物中的應用。本發明涉及的Chukrasone B在制備擴血管藥物中的用途屬于首次公開,由于骨架類型屬于全新的骨架類型,其擴血管活性強得意想不到,不存在由其他化合物給出任何啟示的可能,具備突出的實質性特點,同時用于擴血管顯然具有顯著的進步。

權利要求書

1.Chukrasone?B在擴血管藥物中的應用,所述化合物Chukrasone?B結構如所示:

說明書

技術領域

本發明涉及化合物Chukrasone?B的應用,主要涉及化合物Chukrasone?B在制備擴血管藥物中的應用,適合制備降低血壓藥物,也適合制備抗心絞痛藥物。?

技術背景

在我國,高血壓是常見的心血管疾病,患病率高,而心、腦、腎、四肢等血管的并發癥和/或合并癥的死亡率和病殘率又位列各類疾病之首,對人類健康危害極大。據2009年全國普查結果顯示,我國高血壓患病率13年內增長了275%。目前,高血壓及其相關的血管并發癥和/或合并癥的治療主要依賴西藥,而在利用中藥為主進行高血壓治療方面,尚未有突破性進展。?

本發明的目的是提供Chukrasone?B在制備治療血管性疾病的藥物中的應用。?

為觀察化合物Chukrasone?B直接對血管的調節作用,本發明采用血管離體灌流技術,以排除活體實驗中各種神經、體液因素對Chukrasone?B擴張血管作用的影響。結果發現Chukrasone?B對離體血管具有濃度依賴性舒張作用。?

本發明的有益效果是:利用Chukrasone?B的直接擴張血管作用,將Chukrasone?B用于各類相關血管性疾病的治療。?

本發明涉及的化合物Chukrasone?B是一個2012年發表(Liu,?H.?B.?et?al.,?2012.?Chukrasones?A?and?B:?Potential?Kv1.2?Potassium?Channel?Blockers?with?New?Skeletons?from?Chukrasia?tabularis.?Organic?Letters?14?(17),?4438–4441.)的新骨架化合物,該化合物擁有全新的骨架類型,目前的用途僅僅涉及鉀離子通道抑制活性(Liu,?H.?B.?et?al.,?2012.?Chukrasones?A?and?B:?Potential?Kv1.2?Potassium?Channel?Blockers?with?New?Skeletons?from?Chukrasia?tabularis.?Organic?Letters?14?(17),?4438–4441.),對于本發明涉及的Chukrasone?B在制備擴血管藥物中的用途屬于首次公開,由于骨架類型屬于全新的骨架類型,其擴血管活性強得意想不到,不存在由其他化合物給出任何啟示的可能,具備突出的實質性特點,同時用于擴血管顯然具有顯著的進步。?

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供Chukrasone?B的一種新途徑,具體涉及Chukrasone?B?在制備擴血管藥物中的應用。?

為解決上述問題,本發明采用的技術方案如下:?

Chukrasone?B在制備擴血管藥物中的應用,所述的Chukrasone?B在制備降低血壓、抗心絞痛等血管疾病藥物中的應用。?

所述化合物Chukrasone?B結構如式(Ⅰ)所示:?

式(Ⅰ)?

本發明涉及的Chukrasone?B在制備擴血管藥物中的用途屬于首次公開,由于骨架類型屬于全新的骨架類型,其擴血管活性強得意想不到,不存在由其他化合物給出任何啟示的可能,具備突出的實質性特點,同時用于擴血管顯然具有顯著的進步。?

具體實施方式

本發明所涉及化合物Chukrasone?B的制備方法參見文獻(Liu,?H.?B.?et?al.,?2012.?Chukrasones?A?and?B:?Potential?Kv1.2?Potassium?Channel?Blockers?with?New?Skeletons?from?Chukrasia?tabularis.?Organic?Letters?14?(17),?4438–4441.)。?

以下通過實施例對本發明作進一步詳細的說明,但本發明的保護范圍不受具體實施例的任何限制,而是由權利要求加以限定。?

實施例1:本發明所涉及化合物Chukrasone?B片劑的制備:?

取20克化合物Chukrasone?B,加入制備片劑的常規輔料180克,混勻,常規壓片機制成1000片。?

實施例2:本發明所涉及化合物Chukrasone?B膠囊劑的制備:?

取20克化合物Chukrasone?B,加入制備膠囊劑的常規輔料如淀粉180克,混勻,裝膠囊制成1000片。?

下面通過藥效學實驗來進一步說明其藥物活性。?

實驗例1?大鼠離體主動脈環的制備?

實驗步驟:?

清潔級雄性Sprague=Dawley(SD)大鼠,體重240~260g。?

迅速游離SD大鼠胸主動脈,置于4℃含95%O2和5%CO2混合氣體預飽和的K-H液中,剔除周圍結締組織,剪成3~4mm的血管環,期間注意保護血管環內膜不受破換。據實驗需要,采用棉簽摩擦血管環內表面的方法,將部分血管環制備成去除內皮的模型。而后將血管環懸掛于預置10mL?K-H液的浴槽內,一端固定,一端通過張力換能器連接Medlab生物信號采集系統。在持續通95%O2和5%CO2混合氣體的狀態下,調節其基礎張力至2.0g,并在37℃下穩定60min,期間每15min換液1次。用KCl(60?mmol/L)重復刺激3次,以誘發血管的最大收縮幅度。待血管環重新穩定后,用去氧腎上腺素(Phenylephrine,PE)(1?umol/L)收縮血管環達峰值,加入乙酰膽堿(acetylcholine,ACh)(10??umol/L)檢驗血管內皮完整性。若加入Ach后使PE預收縮的血管環舒張80%以上,可認為內皮完整;反之,則認為內皮去除。以PE(1??umol/L)或KCl(60?mmol/L)誘發最大收縮幅度之間的比率反映血管張力的變化。?

實驗例2??Chukrasone?B對離體主動脈環舒縮功能的作用?

(1)觀察Chukrasone?B對基礎狀態血管環張力的影響?

采用累積加藥法,每10min加入Chukrasone?B?1次,觀察累積給予Chukrasone?B?0.01~0.3?mg/L對內皮完整和內皮去除血管環的作用;對照組以K-H液代替Chukrasone?B等容加入。?

(2)Chukrasone?B對PE或KCl預收縮血管環張力的影響?

以60mmol·L-1KCl或0.3?umol/L?PE預收縮內皮完整的血管環,每10?min1次累積加入Chukrasone?B?0.01~0.3?mg/L,觀察其對預收縮內皮完整和內皮去除血管環張力的作用;對照組以K-H液代替Chukrasone?B等容加入。?

(3)結果?

參見表1、表2,累積給予Chukrasone?B?0.01~0.3?mg/L對內皮完整或去除的血管環的基礎張力均無顯著影響。表3、表4所示,各濃度Chukrasone?B均能使KCl誘導收縮的內皮完整或去除的血管環舒張,且濃度較高時出現顯著舒張;對PE預收縮的內皮完整和去除的?血管環,(0.01~0.3?mg/L)Chukrasone?B表現為濃度依賴性舒張作用,參見表5、表6,其中*p<0.05,**p<0.01,且對去除內皮的血管環的舒張作用較內皮完整時的作用弱一些(參見表5、表6)。?

表1?Chukrasone?B對內皮完整的基礎狀態主動脈環張力的影響?

表2?Chukrasone?B對內皮去除的基礎狀態主動脈環張力的影響?

表3?Chukrasone?B對氯化鉀預收縮的內皮完整的主動脈環張力的影響?

與對照組比較,*p<0.05,**p<0.01?

表4?Chukrasone?B對氯化鉀預收縮的內皮去除的主動脈環張力的影響?

與對照組比較,*p<0.05,**p<0.01?

表5?Chukrasone?B對苯氧腎上腺素預收縮的內皮完整的主動脈環張力的影響與相應的對照組比較?

與對照組比較,*p<0.05,**p<0.01?

表6與相應的對照組比較?

與對照組比較,*p<0.05,**p<0.01?

結論:Chukrasone?B能夠擴血管,能夠在制備降低血壓、抗心絞痛等血管疾病藥物中的應用。?

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